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TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）的异常改变是肌萎缩侧索硬化症（ALS）、额颞叶痴呆（FTD）及其他神经退行性疾病的关键特征。越来越多的证据表明，这些疾病与病毒感染有关，但目前尚不清楚病毒病原体是否以及如何受到疾病相关性TDP-43的影响。我们发现，与ALS/FTD相关的人TDP-43形式能够阻止1型单纯疱疹病毒（HSV-1）感染；HSV-1是一种常见的嗜神经性病毒。这种细胞自主性保护作用在不同TDP-43突变、散发性ALS和C9ORF72-ALS中均得以保留，并且在神经和非神经细胞类型、患者来源细胞及动物模型中同样存在。除限制感染外，TDP-43突变还抑制了细胞对HSV-1暴露产生的炎症反应和细胞应激相关反应。TDP-43敲低而非过表达足以保护细胞免受HSV-1感染，提示这一作用机制涉及功能缺失。TDP-43突变神经元的黏附相关通路发生紊乱，并因此表现出病毒早期结合和进入水平降低。进一步分析发现，TDP-43突变导致RNA可变剪接以及黏着斑激酶（FAK/PTK2）功能受损；FAK是细胞黏附通路的关键介质。抑制FAK足以降低HSV-1感染，而通过遗传方式增强功能性FAK（而非无活性FAK）的表达，则可促进TDP-43突变细胞中的病毒感染性。综上，这些数据表明，TDP-43通过影响病毒感染所需的黏附通路，调节病毒—宿主相互作用。
TAR DNA结合蛋白-43（TDP-43）的异常是肌萎缩侧索硬化症（ALS）、额颞叶痴呆（FTD）及其他神经退行性疾病的关键标志。越来越多的证据表明，这些疾病与病毒感染有关，但尚不清楚病毒病原体是否以及如何受到疾病相关TDP-43的影响。我们发现，与ALS/FTD相关的人TDP-43形式能够阻止1型单纯疱疹病毒（HSV-1）感染；HSV-1是一种常见的嗜神经性病毒。这种细胞自主性保护作用在不同TDP-43突变、散发性ALS和C9ORF72-ALS中均得以保留，并且存在于神经及非神经细胞类型、患者来源细胞和动物模型中。除限制感染外，TDP-43突变还阻止了细胞对HSV-1暴露产生的炎症反应及细胞应激相关反应。敲低TDP-43足以保护细胞免受HSV-1感染，而过表达TDP-43则不能，提示其中涉及功能缺失机制。携带TDP-43突变的神经元存在黏附相关通路紊乱，并相应表现出病毒早期结合与进入减少。进一步分析发现，RNA可变剪接以及黏着斑激酶（FAK/PTK2）均受到损害；FAK是细胞黏附通路的关键介质。抑制FAK足以降低HSV-1感染，而通过遗传学方式增强功能性FAK（但非无活性FAK）的表达，则可促进TDP-43突变细胞中的病毒感染性。综上，这些数据表明，TDP-43通过影响病毒感染所需的黏附通路，调节病毒与宿主之间的相互作用。
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🏷️ TDP-43 肌萎缩侧索硬化症/额颞叶痴呆 HSV-1感染 细胞黏附通路 FAK/PTK2 RNA可变剪接