高兴奋性但无癫痫发作：Wolfram综合征模型中的海马网络功能障碍

Wolfram综合征（Wolfram syndrome，WS）是一种罕见的、进行性加重且危及生存的神经退行性疾病，由WFS1基因中的致病性变异所引起。该病是内质网（endoplasmic reticulum，ER）应激性疾病的典型范例，而WS神经系统表型的潜在机制仍未得到充分阐明。尽管WFS1蛋白在海马中含量丰富，但该脑区在WS中的作用尚未受到充分研究。在本研究中，我们利用双等位基因携带患者同源Wfs1变异（p.W542*）的小鼠，从多个尺度对其海马功能进行了表征。雄性突变小鼠的兴奋性突触减少，离体培养的海马神经元表现出显著的高兴奋性；然而，其网络爆发活动并未增加，网络临界性也未发生偏移，这表明其额外的放电并未被募集至协调性的群体活动中。该发现也得到了体内结果的支持：颅内脑电图（electroencephalogram，EEG）记录显示，两种性别的小鼠均未出现癫痫样活动或癫痫发作，海马中亦无星形胶质细胞增生，同时雄性小鼠海马低伽马频段功率特异性降低。此外，EEG显示睡眠受到性别特异性的扰乱，这与具有性别差异的突触表型相一致。突变雄性小鼠表现出海马依赖性恐惧记忆受损及自发运动活动减少。综上，我们提出，WS海马中的细胞高兴奋性并未转化为网络爆发活动的增加，这可能是由于兴奋性突触的不成比例丧失所致。这种解离现象可能为WS的神经系统特征提供一种功能性基础。

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# 过度兴奋但无癫痫发作：Wolfram 综合征模型中的海马网络功能障碍

Saumel Ahmadi， Juan Gallardo Pinera， Sophie Dokholyan， Andrew D Sauerbeck， Hong Nhung Phan， Brianna Carman， Avishek Debnath， Samuel Brunwasser， Gabriel Skinner， Nicholas Rensing， Michael Wong， Cory Cearlock， Susan E Maloney， Terrance T Kummer， Srikanth Singamaneni， John Cirrito， Thomas Jonathan Foutz， Fumihiko Urano

DOI： https://doi.org/10.64898/2026.09.27.754840

Saumel Ahmadi 1 华盛顿大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者

Juan Gallardo Pinera 1 华盛顿大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者

Sophie Dokholyan 1 华盛顿大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者

Andrew D Sauerbeck 1 华盛顿大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者

Hong Nhung Phan 1 华盛顿大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者

Brianna Carman 1 华盛顿大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者

Avishek Debnath 1 华盛顿大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者

Samuel Brunwasser 2 加利福尼亚大学旧金山分校； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者

Gabriel Skinner 1 华盛顿大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者

Nicholas Rensing 3 华盛顿大学医学院； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者

Michael Wong 3 华盛顿大学医学院； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者

Cory Cearlock 1 华盛顿大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者

Susan E Maloney 4 圣路易斯华盛顿大学医学院； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者

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Terrance T Kummer 5 圣路易斯华盛顿大学医学院； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者

Srikanth Singamaneni 6 圣路易斯华盛顿大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者

John Cirrito 1 华盛顿大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者

Thomas Jonathan Foutz 7 圣路易斯华盛顿大学 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者

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Fumihiko Urano 3 华盛顿大学医学院； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者

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通讯作者：

urano{at}wustl.edu

## 摘要

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## 摘要

Wolfram 综合征（Wolfram syndrome，WS）是一种罕见的、危及生命且进行性发展的神经退行性疾病，由 WFS1 基因中的致病性变异引起。该病是内质网（endoplasmic reticulum，ER）应激性疾病的原型，而 WS 神经系统表型的潜在机制尚未得到充分阐明。尽管 WFS1 蛋白在海马中含量丰富，但该脑区在 WS 中所发挥的作用仍相对缺乏研究。在本研究中，我们对双等位基因携带患者同源 Wfs1 变异（p.W542*）的小鼠进行了跨尺度海马功能表征。雄性突变小鼠的兴奋性突触减少，离体培养的海马神经元表现出显著增强的兴奋性；然而，网络爆发活动并未增加，网络临界性也未发生改变，这表明其额外的放电并未被募集至协调一致的群体活动中。该发现也在体内得到证实：颅内脑电图（electroencephalogram，EEG）记录显示，两种性别的小鼠均未出现癫痫样活动或癫痫发作；同时，海马星形胶质细胞增生缺失，并伴有雄性小鼠海马低伽马频段功率特异性降低。此外，脑电图显示小鼠存在具有性别特异性的睡眠紊乱，这与性别分化的突触表型相一致。突变雄性小鼠表现出海马依赖性恐惧记忆受损以及自发运动活动减少。综上，我们提出，WS 海马中的细胞过度兴奋性并未转化为增强的网络爆发活动，这可能是由于兴奋性突触不成比例地丧失所致。这种解耦现象可能为 WS 的神经系统特征提供一种功能性基础。

## 利益冲突声明

S.A. 获得 KL2 职业发展奖 KL2TR002346 和 UpLifting Athletes 青年研究者奖资助，并获得 Amylyx Pharmaceuticals Inc. 提供的临床试验支持，该支持与本研究无关。FU 此前曾与 Prilenia Therapeutics 签署科研赞助协议并获得其材料支持；担任由 Amylyx Pharmaceuticals 支持的 HELIOS 临床试验主要研究者；获得美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）资助（DK132090、DK020579 和 HD103525）；从 Novus Biologicals 和 Sana Biotechnology 获得版税；从 Opris Biotechnologies 和 Emerald Biotherapeutics 获得许可和/或咨询费用；获得 Wolfram France、Wolfram UK 和 Snow Foundation 提供的差旅支持；在 Snow Foundation 和 Be A Tiger Foundation 担任无偿顾问；并持有美国专利 9,891,231、10,441,574 和 10,695,324。S.M. 和 M.W. 获得美国国立卫生研究院 Eunice Kennedy Shriver 国家儿童健康与人类发育研究所资助的 P50 HD103525 项目支持，该项目面向华盛顿大学智力与发育障碍研究中心；同时获得美国国立卫生研究院 P30 DK020579 项目资助。A.D. 和 S.S. 获得美国空军科学研究办公室（FA95502310461）和美国国家科学基金会（CBET-2331330）的支持。其他作者均声明与本研究不存在任何利益冲突。

## 已声明的资助者信息

美国国立卫生研究院， https://ror.org/01cwqze88 DK132090 DK020579 HD103525

美国空军科学研究办公室， FA95502310461

美国国家科学基金会， https://ror.org/021nxhr62 CBET-2331330

## 版权

本预印本的。

本文依据 CC-BY 4.0 国际许可协议公开提供。

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发布于 2026 年 10 月 2 日。

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Saumel Ahmadi， Juan Gallardo Pinera， Sophie Dokholyan， Andrew D Sauerbeck， Hong Nhung Phan， Brianna Carman， Avishek Debnath， Samuel Brunwasser， Gabriel Skinner， Nicholas Rensing， Michael Wong， Cory Cearlock， Susan E Maloney， Terrance T Kummer， Srikanth Singamaneni， John Cirrito， Thomas Jonathan Foutz， Fumihiko Urano

bioRxiv 2026.09.27.754840； DOI： https://doi.org/10.64898/2026.09.27.754840

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bioRxiv 2026.09.27.754840； DOI： https://doi.org/10.64898/2026.09.27.754840

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.27.754840v1?rss=1

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