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代谢改变和失调的可变 RNA 剪接是阿尔茨海默病（AD）发病机制中的核心层面，但在衰老大脑的成年人体神经元中，这些变化是否存在机制上的联系，以及联系程度如何，仍不明确。为评估这一问题，我们将散发性 AD 患者及年龄匹配对照供者的成纤维细胞直接转化为诱导神经元（iNs）。已有研究表明，保留供者特异性衰老特征的成纤维细胞来源 iNs 可呈现多种 AD 相关表型。代谢组学分析显示，AD iNs 将柠檬酸转向依赖 ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）的“柠檬酸—乙酰辅酶 A”通量，从而导致高能代谢物乙酰辅酶 A 在细胞核内水平升高。乙酰化蛋白质组学显示，乙酰辅酶 A 的积累会引发 RNA 结合蛋白（RBPs）和剪接调控因子的广泛过度乙酰化，提示代谢转变与 RNA 加工之间可能存在直接的机制联系。事实上，单细胞长读长 RNA 测序鉴定出 AD 相关转录本中的剪接改变，其异构体使用模式与死后 AD 皮层样本中观察到的变化相一致。亚细胞乙酰辅酶 A 成像显示，抑制 ACLY 的酶活性可选择性降低细胞核内乙酰辅酶 A 水平，并进一步改善柠檬酸代谢通量，使 RBP 乙酰化恢复正常，同时在 AD iNs 中重建正常的神经元剪接图谱。综上，这些发现揭示了一个细胞核乙酰辅酶 A—RNA 加工轴，将年龄和疾病相关的代谢改变与 AD 中的可变剪接失调联系起来，并确定神经元细胞核内乙酰辅酶 A 的生成是恢复衰老人类 AD 神经元代谢与 RNA 稳态的一个具有因果性且可逆的关键节点。
代谢改变和失调的选择性 RNA 剪接是阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）发病机制中的核心层面，但在衰老大脑的成年人体神经元中，这些变化是否存在机制性联系，以及联系的程度如何，仍不明确。为评估这一问题，我们将散发性 AD 患者和年龄匹配的对照供者来源的成纤维细胞直接转化为诱导神经元（induced neurons，iNs）。已有研究表明，保留供者特异性衰老特征的成纤维细胞来源 iNs 可呈现多种 AD 相关表型。代谢组学分析显示，AD iNs 将柠檬酸转向依赖 ATP-柠檬酸裂解酶（ATP-citrate lyase，ACLY）的柠檬酸至乙酰辅酶 A 通量，从而导致高能代谢物乙酰辅酶 A 的核内水平升高。乙酰化蛋白质组学分析表明，乙酰辅酶 A 的积累可引发 RNA 结合蛋白（RNA-binding proteins，RBPs）和剪接调控因子广泛的过度乙酰化，提示代谢转变与 RNA 加工之间可能存在直接的机制联系。事实上，单细胞长读长 RNA 测序鉴定出 AD 相关转录本中的剪接改变，其异构体使用模式与死后 AD 大脑皮层样本中观察到的变化相一致。亚细胞乙酰辅酶 A 成像显示，抑制 ACLY 的酶活性可选择性降低核内乙酰辅酶 A 水平，并进一步改善柠檬酸代谢通量，使 RBP 乙酰化恢复正常，同时重建 AD iNs 中正常的神经元剪接图谱。综上，这些发现揭示了一条核内乙酰辅酶 A—RNA 加工轴，将年龄和疾病相关的代谢改变与 AD 中的选择性剪接失调联系起来，并确定神经元核内乙酰辅酶 A 的生成是一个可逆且具有因果作用的节点，可用于恢复衰老人类 AD 神经元中的代谢与 RNA 稳态。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.26.754222v1?rss=1
🏷️ 阿尔茨海默病 核内乙酰辅酶A RNA结合蛋白乙酰化 可变RNA剪接 ATP-柠檬酸裂解酶 诱导神经元