细胞扰动响应预测的可恢复分辨率|北京沫之东生物技术有限公司

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虚拟细胞模型旨在预测细胞对扰动的响应，但对扰动后基因表达的准确预测可能掩盖其未能恢复情境特异性响应的缺陷。在此，我们识别出“情境几何压缩”（context geometry compression，CGC）现象：模型能够保留细胞身份和不同情境间共享的扰动效应，却将同一扰动在不同情境下作用方式的差异压缩掉。在多个生物学系统中，情境特异性响应仍难以被可重复地恢复；在一个大规模药物响应矩阵中，即使扰动覆盖率接近完整，这一问题依然存在。相较于基因水平的响应谱，相同的药物响应预测在预先定义的通路汇总指标中实现了更高的归一化恢复率；而在人淋巴母细胞样细胞系中，粗粒度的响应程序更易于预测。对于患者特异性的离体药物响应，紧凑型基线转录组表征保留了全RNA预测性能的大部分。总体而言，这些发现表明，可恢复的生物学分辨率，而非测量维度，应作为评估虚拟细胞预测以及使模型输出与证据所支持的生物学细节相匹配的一项标准。

parker.wilson{at}pennmedicine.upenn.edu

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虚拟细胞模型旨在预测细胞对扰动的响应，然而，对扰动后基因表达的准确预测可能掩盖模型未能恢复情境特异性响应这一缺陷。在此，我们鉴定出“情境几何压缩”（context geometry compression，CGC）现象：模型能够保留细胞身份和共有的扰动效应，却将同一扰动在不同情境下发挥作用的差异压缩消除。在多个生物学系统中，可重复的情境特异性响应仍难以恢复；在一个大规模药物响应矩阵中，即使扰动覆盖率接近完整，这一问题依然存在。相同的药物响应预测在预定义通路汇总指标中的归一化恢复度高于其在基因水平响应谱中的恢复度；而在人淋巴母细胞样细胞系中，粗粒度的响应程序具有更高的可预测性。对于患者特异性的离体药物响应，紧凑的基线转录组表征保留了全 RNA 预测性能的大部分。总之，这些发现表明，评估虚拟细胞预测结果以及使模型输出与证据所支持的生物学细节相匹配时，应以可恢复的生物学分辨率，而非测量维度，作为评价标准。

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发布于 2026 年 10 月 1 日。

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