- 2 次围观
肾脏疾病影响超过8.5亿人，并导致肾脏皮质区室退化和肾功能衰竭。间质纤维化和肾小管萎缩（interstitial fibrosis and tubular atrophy，IFTA）是慢性肾脏病的普遍特征，但导致IFTA发生和进展的肾小管间质基质蛋白（基质组，matrisome）变化序列尚未得到充分阐明。尤其是可能稳定关键基质组组分，并导致不可逆且具有功能损害性的间质纤维化或肾小管基底膜增厚的翻译后修饰，迄今尚未得到表征。已有研究表明，翻译后修饰（例如乙酰化）可参与肾脏疾病的发生，但其在慢性肾脏病进展中的作用尚未得到研究。在本研究中，我们采用激光捕获显微切割、液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）和生物信息学分析，在存档的诊断性人肾活检样本中，对肾小管间质内的基质组蛋白及其翻译后修饰进行同步定量，从而确立了该方法的可行性。在这项先导研究中，我们聚焦于两种与IFTA进展相关的疾病：糖尿病肾病和肾移植。我们分别选取代表这两种疾病的人肾活检样本各一份，检测其中健康及慢性损伤的肾小管间质。我们在丰度分析中鉴定出肾小管间质的特征性蛋白标志物（例如UMOD、SLC12A1），证实了样本组成，并观察到来自同一活检样本的重复样本之间蛋白丰度具有一致性。我们发现，在IFTA区域，某些胶原蛋白亚型（COL1A1、COL6A3）及其他辅助蛋白的水平升高。我们还成功定量了翻译后修饰，证实羟脯氨酸是肾移植活检样本中健康肾小管间质内丰度最高的修饰；羟赖氨酸的丰度也很高，并且能够在两种胶原蛋白亚型（COL1A1、COL4A2）上进行可靠定量。最后，我们进行了统计效能分析，以确定达到显著统计效能和假发现率要求所需的样本量。在肾小管间质中，若干蛋白表现出较大的Hedges效应量（ANPEP、PRODH2），表明其可能有助于作为纤维化特征标志物。本研究是全面表征IFTA进展过程中肾小管间质基质组变化（包括翻译后修饰）的第一步。后续研究有望揭示慢性肾脏病进展早期关键事件的新型分子标志物，以及减缓这一过程的新治疗靶点。数据可通过ProteomeXchange标识符PXD079025获取。
肾脏疾病影响超过8.5亿人，并导致肾脏皮质区室退化及肾功能衰竭。间质纤维化和肾小管萎缩（interstitial fibrosis and tubular atrophy，IFTA）是慢性肾脏病的普遍特征，但导致IFTA发生和进展的肾小管间质基质蛋白（基质组，matrisome）变化序列尚未得到充分阐明。尤其是，可能稳定关键基质组组分并导致不可逆且具有功能损害性的间质纤维化或肾小管基底膜增厚的翻译后修饰，尚未得到表征。已有研究表明，翻译后修饰（如乙酰化）参与肾脏疾病的发生，但其在慢性肾脏病进展中的作用尚未得到研究。在本研究中，我们采用激光捕获显微切割、液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）及生物信息学分析，在存档的诊断性人肾活检样本中，对肾小管间质内的基质组蛋白进行定量，并同步定量其翻译后修饰，从而验证了该方法的可行性。在这项初步研究中，我们聚焦于两种与IFTA进展相关的疾病状态：糖尿病肾病和肾移植。我们分别在代表这两种疾病状态的一例人肾活检样本中，检测了健康及慢性损伤的肾小管间质。我们鉴定出丰度较高的肾小管间质特征性蛋白标志物（如UMOD、SLC12A1），证实了样本组成的可靠性，并观察到来自同一活检样本的重复样本之间蛋白丰度具有一致性。我们发现，在IFTA区域，某些胶原蛋白亚型（COL1A1、COL6A3）及其他辅助蛋白的含量增加。我们还成功定量了翻译后修饰，证实羟脯氨酸是肾移植活检样本健康肾小管间质中丰度最高的修饰；羟赖氨酸的丰度也很高，并且能够在两种胶原蛋白亚型（COL1A1、COL4A2）上进行可靠定量。最后，我们进行了统计效能分析，以确定达到显著统计效能和控制假发现率所需的样本量。在肾小管间质中，若干蛋白表现出较大的Hedges效应量（ANPEP、PRODH2），表明其可能有助于作为纤维化特征标志物。本研究是全面表征肾小管间质基质组变化的第一步，其中包括IFTA进展过程中出现的翻译后修饰。后续研究有望揭示慢性肾脏病进展早期关键事件的新型分子标志物，以及减缓这一过程的新治疗靶点。数据可通过ProteomeXchange标识符PXD079025获取。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.30.755814v1?rss=1
🏷️ 肾小管间质 间质纤维化与肾小管萎缩 基质组学 翻译后修饰 蛋白质组学 慢性肾脏病