HBZ和Fra-2对NF-κB的转录重编程驱动Tax阴性成人T细胞白血病/淋巴瘤的炎症驱动型化疗耐药性

成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATL）是一种侵袭性的人类T细胞白血病病毒1型（HTLV-1）相关恶性肿瘤，对化疗反应不佳。尽管NF-κB的组成性激活是ATL的标志性特征，但在Tax阴性（I型）ATL中，Tax已被不可逆地沉默，NF-κB激活持续存在的机制仍未得到解决。在本研究中，我们发现Fra-2是NF-κB p65的共激活因子，可将p65的转录活性重新导向炎症相关基因。从机制上看，Fra-2通过其bZIP结构域与p65的Rel同源结构域相互作用，在不改变p65核定位的情况下增强其DNA结合活性。免疫共沉淀、双分子荧光互补（BiFC）和PICO检测结果显示，HTLV-1反义蛋白HBZ可破坏Fra-2/JunD AP-1复合物，同时稳定Fra-2/p65复合物。这种重编程选择性增强了NF-κB依赖性的IL-1β转录；在ATL患者血清和细胞中，IL-1β水平均有所升高，且与前病毒载量无关。染色质免疫沉淀实验显示，Fra-2可被募集至IL1B启动子中的NF-κB应答元件，而HBZ可进一步增强这一作用。采用阿那白滞素或抗IL-1β抗体对IL-1信号进行药理学抑制，可恢复原代ATL细胞对多柔比星的敏感性。综上，这些发现确立了Fra-2–NF-κB–IL-1β轴是Tax阴性ATL化疗耐药的驱动因素，并揭示了其作为治疗靶点的潜在脆弱性。

成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATL）是一种侵袭性、与HTLV-1相关的恶性肿瘤，对化疗反应不佳。尽管NF-κB持续性激活是ATL的标志性特征，但在Tax阴性（I型）ATL中，Tax已被不可逆地沉默，NF-κB激活为何仍能持续存在尚未得到解释。在本研究中，我们鉴定出Fra-2是NF-κB p65的共激活因子，能够将p65的转录活性重新导向炎症相关基因。机制上，Fra-2通过其bZIP结构域与p65的Rel同源结构域相互作用，在不改变p65核定位的情况下增强其DNA结合活性。共免疫沉淀、BiFC及PICO实验显示，HTLV-1反义蛋白HBZ可破坏Fra-2/JunD AP-1复合物，同时稳定Fra-2/p65复合物。这种转录调控重构选择性增强了NF-κB依赖性的IL-1β转录；在ATL患者血清及细胞中，IL-1β水平均升高，且与前病毒载量无关。染色质免疫沉淀实验显示，Fra-2可被募集至IL1B启动子中的NF-κB反应元件，而HBZ可进一步增强这一效应。采用阿那白滞素或抗IL-1β抗体对IL-1信号进行药理学抑制，可恢复原代ATL细胞对多柔比星的敏感性。综上，这些研究结果确立了Fra-2–NF-κB–IL-1β轴在Tax阴性ATL化疗耐药中的驱动作用，并揭示了其作为治疗靶点的潜在脆弱性。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.30.755641v1?rss=1

🏷️ 成人T细胞白血病/淋巴瘤 HTLV-1 NF-κB转录重编程 HBZ-Fra-2复合物 IL-1β炎症信号 化疗耐药