空间协调的RTK-ERK信号动态塑造肺部微环境中骨肉瘤细胞的单细胞药物反应

目的：肺转移是骨肉瘤患者死亡的主要原因，而在动态肿瘤-宿主组织环境中，遗传和表型因素的汇聚常导致治疗反应存在差异。本研究旨在明确动态的肿瘤驱动和宿主驱动的受体酪氨酸激酶（RTK）-ERK信号相互作用如何促成表型药物反应异质性。实验设计：采用活细胞延时显微成像和数据驱动的动力学建模，在体外对表达生物传感器的活体骨肉瘤肺转移灶进行MCL1抑制剂处理后，解析ERK活性、FOSL1/Fra-1报告基因表达以及细胞命运的时空变化。随后，在体外和体内评估RTK抑制剂抑制适应性信号传导并增强MCL1抑制剂疗效的能力。结果：MCL1抑制诱导了广泛的肿瘤细胞死亡；然而，持续存在的ERK高活性/Fra-1高表达报告细胞逐渐出现，并在肿瘤-肺界面富集，这与适应性耐药相一致。实验和计算方法显示，肿瘤细胞裂解增强了邻近细胞中由成纤维细胞生长因子受体（FGFR）介导的ERK信号传导，促进形成一种可靶向的耐药状态，其特征包括适应性ERK诱导、FOSL1/Fra-1表达，并伴随已知耐药通路Nrf2和HMOX1的上调。采用fexagratinib联合抑制FGFR，或使用广谱RTK抑制剂帕唑帕尼，可抑制适应性ERK激活并增强MCL1抑制剂的治疗反应，从而在体外和体内获得更佳疗效。结论：肿瘤-宿主相互作用以及肿瘤细胞裂解诱导的FGFR-ERK信号传导，共同促成转移性骨肉瘤中具有时空异质性的适应性耐药。这些数据支持将RTK信号传导与细胞毒性药物或靶向药物进行联合靶向，以阻断适应性耐药并提高治疗效果。

空间协调的 RTK-ERK 信号动态塑造肺部微环境中骨肉瘤单细胞药物反应 | bioRxiv

跳转至主要内容

首页

关于

投稿

提醒 / RSS

搜索此关键词

高级搜索

最新结果

空间协调的 RTK-ERK 信号动态塑造肺部微环境中骨肉瘤单细胞药物反应

Rawan Makkawi 、

Carol Halsey 、

Vaibhav Murthy 、

Elise C Manalo 、

Hugo Cros 、

Xin Yi 、

Jessie May Cartier 、

Matthew Chang 、

Mark Flory 、

Kelly Guptell 、

Amy Gross 、

Ryan D Roberts 、

Jeremy Copperman 、

查看 ORCID 个人资料

Alexander E Davies

doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.30.755770

Rawan Makkawi 1 俄勒冈健康与科学大学；

在 Google Scholar 中查找该作者

在 PubMed 中查找该作者

在本网站搜索该作者

Carol Halsey 1 俄勒冈健康与科学大学；

在 Google Scholar 中查找该作者

在 PubMed 中查找该作者

在本网站搜索该作者

Vaibhav Murthy 1 俄勒冈健康与科学大学；

在 Google Scholar 中查找该作者

在 PubMed 中查找该作者

在本网站搜索该作者

Elise C Manalo 1 俄勒冈健康与科学大学；

在 Google Scholar 中查找该作者

在 PubMed 中查找该作者

在本网站搜索该作者

Hugo Cros 1 俄勒冈健康与科学大学；

在 Google Scholar 中查找该作者

在 PubMed 中查找该作者

在本网站搜索该作者

Xin Yi 1 俄勒冈健康与科学大学；

在 Google Scholar 中查找该作者

在 PubMed 中查找该作者

在本网站搜索该作者

Jessie May Cartier 1 俄勒冈健康与科学大学；

在 Google Scholar 中查找该作者

在 PubMed 中查找该作者

在本网站搜索该作者

Matthew Chang 1 俄勒冈健康与科学大学；

在 Google Scholar 中查找该作者

在 PubMed 中查找该作者

在本网站搜索该作者

Mark Flory 1 俄勒冈健康与科学大学；

在 Google Scholar 中查找该作者

在 PubMed 中查找该作者

在本网站搜索该作者

Kelly Guptell 2 全美儿童医院

在 Google Scholar 中查找该作者

在 PubMed 中查找该作者

在本网站搜索该作者

Amy Gross 2 全美儿童医院

在 Google Scholar 中查找该作者

在 PubMed 中查找该作者

在本网站搜索该作者

Ryan D Roberts 2 全美儿童医院

在 Google Scholar 中查找该作者

在 PubMed 中查找该作者

在本网站搜索该作者

Jeremy Copperman 1 俄勒冈健康与科学大学；

在 Google Scholar 中查找该作者

在 PubMed 中查找该作者

在本网站搜索该作者

Alexander E Davies 1 俄勒冈健康与科学大学；

在 Google Scholar 中查找该作者

在 PubMed 中查找该作者

在本网站搜索该作者

Alexander E Davies 的 ORCID 记录

通讯作者：

daviesal{at}ohsu.edu

摘要

信息/历史

指标

预览 PDF

摘要

研究目的：肺转移是骨肉瘤患者死亡的主要原因；在动态肿瘤—宿主组织环境中，遗传因素与表型因素的共同作用常导致治疗反应存在差异。本研究旨在确定由肿瘤和宿主驱动的受体酪氨酸激酶（RTK）-ERK 信号动态相互作用如何促成表型药物反应的异质性。

实验设计：采用活细胞延时显微成像和数据驱动的动力学建模，在离体条件下对暴露于 MCL1 抑制剂后的活体、生物传感器表达型骨肉瘤肺转移灶中的 ERK 活性、FOSL1/Fra-1 报告基因表达以及细胞命运的时空变化进行解析。随后，在离体和体内条件下评估受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂抑制适应性信号传导并增强 MCL1 抑制剂疗效的能力。

结果：MCL1 抑制诱导了广泛的肿瘤细胞死亡；然而，持续存在的 ERK 高活性/Fra-1 高表达报告细胞逐渐出现，并在肿瘤—肺组织交界处富集，这与适应性耐药相一致。实验和计算方法揭示，肿瘤细胞裂解增强了邻近细胞中由成纤维细胞生长因子受体（FGFR）介导的 ERK 信号传导，促进形成一种可靶向的耐药状态，其特征为适应性 ERK 诱导和 FOSL1/Fra-1 表达，并伴随已知耐药通路 Nrf2 和 HMOX1 的上调。采用非格拉替尼（fexagratinib）联合抑制 FGFR，或采用广谱 RTK 抑制剂帕唑帕尼（pazopanib），均可抑制适应性 ERK 激活并增强对 MCL1 抑制剂的反应，从而在离体和体内均获得更高的疗效。

结论：肿瘤—宿主相互作用以及肿瘤细胞裂解诱导的 FGFR-ERK 信号传导共同促成了转移性骨肉瘤中在时空上具有异质性的适应性耐药。这些数据支持将 RTK 信号传导与细胞毒性药物或靶向药物进行联合靶向，作为阻断适应性耐药并提高治疗疗效的策略。

利益冲突声明

已声明的资助者信息

美国国立卫生研究院 K01OD031811

美国国家癌症研究所 1R01CA300732

Sam Day 基金会

MIB Agents/Fishin’ For The Cure

版权

本预印本的。

该预印本依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议公开。

返回顶部

上一篇

下一篇

发布于 2026 年 10 月 2 日。

下载 PDF

电子邮件

感谢您有兴趣传播 bioRxiv 上的内容。

您的电子邮件地址 *

您的姓名 *

发送至 *

请在不同的行中输入多个地址，或使用逗号分隔地址。

您即将通过电子邮件发送以下内容：

肺部微环境中空间协调的 RTK-ERK 信号动态塑造骨肉瘤单细胞药物反应

消息主题

（您的姓名）已从 bioRxiv 向您转发了一个页面

消息正文

（您的姓名）认为您可能会对 bioRxiv 网站上的这一页面感兴趣。

您的个人留言

验证码

此问题用于测试您是否为真实访客，并防止自动化垃圾信息提交。

分享

肺部微环境中空间协调的 RTK-ERK 信号动态塑造骨肉瘤单细胞药物反应

Rawan Makkawi、 Carol Halsey、 Vaibhav Murthy、 Elise C Manalo、 Hugo Cros、 Xin Yi、 Jessie May Cartier、 Matthew Chang、 Mark Flory、 Kelly Guptell、 Amy Gross、 Ryan D Roberts、 Jeremy Copperman、 Alexander E Davies

bioRxiv

2026.09.30.755770；

doi：

https://doi.org/10.64898/2026.09.30.755770

分享本文：

复制

引文工具

肺部微环境中空间协调的 RTK-ERK 信号动态塑造骨肉瘤单细胞药物反应

Rawan Makkawi、 Carol Halsey、 Vaibhav Murthy、 Elise C Manalo、 Hugo Cros、 Xin Yi、 Jessie May Cartier、 Matthew Chang、 Mark Flory、 Kelly Guptell、 Amy Gross、 Ryan D Roberts、 Jeremy Copperman、 Alexander E Davies

bioRxiv

2026.09.30.755770；

doi：

https://doi.org/10.64898/2026.09.30.755770

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.30.755770v1?rss=1

🏷️ 骨肉瘤肺转移 RTK-ERK信号 MCL1抑制剂 适应性耐药 单细胞药物反应 肿瘤微环境