功能性神经元脂质型由神经活动及利用膳食和溶酶体输入的PS合成所决定

神经元维持着维系神经回路终身功能所必需的特化膜。因此，尽管神经元膜具有独特的脂质组，但特定脂质如何以及为何在突触中富集，仍是一个未解之谜。在此，我们鉴定出成熟神经元的一个保守标志：含有ω-3脂肪酸的磷脂酰丝氨酸（n-3 PS）。从果蝇到人类，n-3 PS在突触发生过程中动态积累。这一神经元脂质类型依赖于膳食来源的ω-3脂肪酸，以及由Saposin、磷脂酶PLA2G15和溶血磷脂转运蛋白spin/SPNS1介导的溶酶体分解代谢。通过靶向磷脂酰丝氨酸合成酶（Pss）降低神经元PS的生物合成，会引发脂质组、突触和行为缺陷，而甘油磷脂分解代谢受损会进一步加剧这些缺陷。尽管膳食、溶酶体和脂蛋白层面的操控均可广泛改变ω-3脂肪酸水平，但抑制发育过程中塑造神经活动模式的神经元，却能选择性地降低n-3 PS。值得注意的是，缺乏反馈抑制的致病性Pss变体同样会降低n-3 PS并损害神经回路功能。由于神经变性过程中n-3 PS水平会降低，而由诱导性多能干细胞（iPSC）衍生的神经元中则不存在n-3 PS，因此，脂质类型与生理功能之间的重要关系可能无法在体外得到重现。

神经元维持着对终身神经环路功能至关重要的特化膜。因此，尽管神经元膜含有独特的脂质组，但特定脂质如何以及为何在突触处富集，仍是一个未解之谜。在此，我们鉴定出成熟神经元的一种保守标志物——含有ω-3脂肪酸的磷脂酰丝氨酸（n-3 PS）；从果蝇到人类，这类脂质在突触发生过程中动态积累。神经元的这一脂质型依赖于膳食来源的ω-3脂肪酸，以及由Saposin、磷脂酶PLA2G15和溶血磷脂转运体spin/SPNS1介导的溶酶体分解代谢。通过靶向磷脂酰丝氨酸合成酶（Pss）降低神经元PS的生物合成，会导致脂质组、突触和行为方面的缺陷；而甘油磷脂分解代谢受损会进一步加剧这些缺陷。尽管膳食、溶酶体和脂蛋白的调控能够广泛改变ω-3脂肪酸水平，但沉默在发育过程中塑造神经活动的神经元，则会选择性地降低n-3 PS。值得注意的是，缺乏反馈抑制能力的致病性Pss变体同样会降低n-3 PS并损害神经环路功能。由于神经退行性变过程中n-3 PS水平会降低，而由诱导性多能干细胞（iPSC）衍生的神经元中则不存在n-3 PS，因此，脂质型与生理功能之间的重要关系可能无法在体外得到重现。

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🏷️ 神经元脂质组 n-3磷脂酰丝氨酸 突触发生 溶酶体脂质代谢 神经活动 ω-3脂肪酸