核仁对核纤层相关异染色质的缓冲作用限制了Progerin诱导的衰老程序

核仁增大是生理性衰老和早衰的一个保守性标志，包括Hutchinson-Gilford早衰综合征（Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome，HGPS）。HGPS是一种由LMNA突变引起的疾病，这些突变产生Progerin，并严重破坏细胞核结构。尽管核纤层和核仁均参与组织抑制性染色质，但在由核纤层功能障碍驱动的衰老过程中，核仁重塑如何促进基因组重组仍不清楚。在本研究中，我们鉴定出核仁是一个应激响应性染色质组织区室，通过隔离核纤层相关结构域（lamina-associated domains，LADs），缓冲Progerin诱导的衰老程序的早期事件。尽管Progerin表达后发生广泛的细胞核重组，并出现显著的转录衰老特征，LADs的抑制状态仍得以 պահպան。其原因在于，从核纤层释放的LADs与核仁的结合增加；这些LADs能够保留H3K9me2，并维持转录沉默。耗竭NPM1——一种核仁基因组关联所必需的核仁因子——会破坏这一补偿性通路，消除核仁的缓冲作用，导致重新定位的LADs失去H3K9me2、LAD相关基因去抑制、转录衰老程序加剧以及DNA损伤增加。综上，这些发现确立了核仁作为一种结构性失效保护机制，能够维持异染色质完整性，并揭示了应激响应性核区室化是保护表观基因组稳定性的基本机制。

核仁增大是生理性衰老和早衰的一项保守性标志，包括Hutchinson-Gilford早老症（Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome，HGPS）。该疾病由LMNA突变引起，可产生Progerin并严重破坏核结构。尽管核纤层和核仁均参与抑制性染色质的组织，但在由核纤层功能障碍驱动的衰老过程中，核仁重塑如何促进基因组重组仍不明确。在本研究中，我们发现核仁是一个应激响应性染色质组织区室，可通过隔离核纤层相关结构域（lamina-associated domains，LADs），缓冲Progerin诱导的衰老程序的初始事件。尽管Progerin表达后发生了广泛的核重组，并出现显著的转录性衰老特征，LADs的抑制状态仍得以 պահպան。该维持作用源于从核纤层释放的LADs与核仁的结合增加；这些LADs能够保留H3K9me2，并维持转录沉默。通过耗竭NPM1破坏这一代偿性通路——NPM1是一种核仁基因组关联所必需的核仁因子——会消除核仁的缓冲作用，导致重新定位的LADs丧失H3K9me2、LAD相关基因解除抑制、转录性衰老程序加剧以及DNA损伤增加。综上，这些发现确立了核仁作为一种结构性安全失效机制，能够维持异染色质完整性，并揭示了应激响应性核区室化是保护表观基因组稳定性的一项基本机制。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.30.755648v1?rss=1

🏷️ 核仁 核纤层相关结构域 异染色质 Progerin诱导衰老 表观基因组稳定性