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1型糖尿病（T1D）是一种复杂的自身免疫性疾病，其特征是产生胰岛素的胰腺β细胞遭到破坏。遗传易感性和表观遗传失调均会增加T1D风险。近期研究报道，在疾病发作前即已存在β细胞功能障碍，提示β细胞内在机制参与了疾病的发病过程。然而，疾病相关变异与β细胞功能障碍之间的机制联系仍知之甚少。我们提出假设：一部分T1D相关变异可通过破坏转录因子（TF）结合并改变基因表达，直接影响细胞类型特异性的候选顺式调控元件（cCREs）。为界定人类胰岛中的细胞类型特异性cCREs，我们整合了公开可用的表观基因组学数据集，包括组蛋白修饰整体谱和人类胰腺胰岛的单细胞多组学数据。我们将这些数据与T1D全基因组关联研究（GWAS）变异相结合，以鉴定位于增强子区域内的疾病相关单核苷酸多态性（SNPs）。利用PANC-DB中的多组学数据集，我们刻画了非糖尿病及T1D胰岛中的细胞类型特异性染色质可及性，并鉴定出可能在β细胞及其他胰岛细胞类型中调控基因表达的调控区域。随后，我们应用ChromBPNet这一基于深度学习的模型，从单细胞ATAC测序（scATAC-seq）数据预测碱基对分辨率的染色质可及性，以评估特定变异可能如何改变局部调控活性。同时，我们采用转录因子足迹分析，推定可能结合这些含变异区域的转录因子。这些分析鉴定出多个被预测可改变候选转录因子结合位点处染色质可及性的T1D相关SNP，提示非编码变异可能导致β细胞功能障碍并增加T1D易感性的潜在机制。我们的研究将T1D相关变异与细胞类型特异性的增强子活性及调控通路联系起来，并为未来的机制研究提供了候选靶点。
1型糖尿病（T1D）是一种复杂的自身免疫性疾病，其特征是产生胰岛素的胰腺β细胞遭到破坏。遗传易感性和表观遗传失调均会促成T1D风险。近期研究报道，在疾病发病前即已存在β细胞功能障碍，这提示β细胞内在机制参与了疾病的发病过程。然而，疾病相关变异与β细胞功能障碍之间的机制联系仍知之甚少。我们提出假设：一部分T1D相关变异可通过破坏转录因子（TF）结合并改变基因表达，直接影响细胞类型特异性的候选顺式调控元件（cCREs）。为界定人类胰岛中的细胞类型特异性cCREs，我们整合了公开可用的表观基因组学数据集，包括整体组蛋白修饰图谱和来自人类胰腺胰岛的单细胞多组学数据。随后，我们将这些数据与T1D全基因组关联研究（GWAS）变异相结合，以鉴定位于增强子区域内的疾病相关单核苷酸多态性（SNP）。利用PANC-DB中的多组学数据集，我们刻画了非糖尿病胰岛和T1D胰岛中的细胞类型特异性染色质可及性，并鉴定了可能调控β细胞及其他胰岛细胞类型基因表达的调控区域。随后，我们应用ChromBPNet——一种基于深度学习、可利用单细胞ATAC-seq数据预测碱基对分辨率染色质可及性的模型——评估特定变异如何改变局部调控活性。同时，我们采用转录因子足迹分析，推定可能结合于这些含变异区域的转录因子。这些分析鉴定出多个被预测可改变候选转录因子结合位点处染色质可及性的T1D相关SNP，提示非编码变异可能促成β细胞功能障碍和T1D易感性的潜在机制。我们的研究将T1D相关变异与细胞类型特异性增强子活性及调控通路联系起来，并为未来的机制研究提供了候选靶点。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.25.753922v1?rss=1
🏷️ 1型糖尿病 遗传风险 β细胞功能障碍 顺式调控元件 单细胞多组学 非编码变异