膜锚定DNA纳米机器对细胞外微小RNA的序列特异性可编程催化降解

细胞外微小RNA（miRNA）通过肿瘤细胞与其微环境之间的通信促进转移，但如何持续且序列选择性地耗竭miRNA仍面临挑战。在此，我们报道了一种可编程RNA拦截分子擦除器（Programmable RNA-Intercepting Molecular Eraser，PRIME），这是一种锚定于细胞膜的DNA纳米机器，能够在细胞表面组织miRNA识别与催化降解过程。双四面体DNA支架将可编程识别发夹结构定位于RNase H旁侧。靶标结合后形成RNA/DNA杂交体，随后由RNase H介导切割；产物释放使发夹结构复位，从而进行后续降解循环。在肺癌、乳腺癌和宫颈癌细胞模型中，膜锚定PRIME使相应细胞外miRNA的水平降低了70.6%–89.4%。多靶点PRIME（M-PRIME）在这些模型的Transwell实验中使细胞迁移受到71.3%–96.0%的抑制。为评估其治疗潜力，我们在小鼠中建立了原位肺肿瘤模型以及早期干预性乳腺癌肺定植模型。适配体靶向的M-PRIME联合吉西他滨治疗后，已形成肺肿瘤模型中的肺部肿瘤负荷降低了74.5%，肺定植模型中的肿瘤负荷降低了93.2%。这些作用与PRIME介导的细胞外miRNA降解相一致；与单用吉西他滨相比，循环中靶miRNA水平降低了77.5%–98.7%。综上，这些研究结果确立了一种用于持续耗竭细胞外RNA的可编程材料策略，并支持其在临床前肿瘤模型中增强化疗疗效的潜力。

细胞外微小RNA（miRNA）通过肿瘤细胞与其微环境之间的通信促进转移，但如何实现其持续且序列选择性的耗竭仍然面临挑战。在此，我们报道了一种可编程RNA拦截分子擦除器（Programmable RNA-Intercepting Molecular Eraser，PRIME），这是一种膜锚定DNA纳米机器，能够在细胞表面组织miRNA识别与催化降解过程。双四面体DNA支架将可编程识别发夹结构定位于RNase H旁侧。靶标结合后形成RNA/DNA杂合体，继而由RNase H介导切割；产物释放使发夹结构复位，从而进行后续降解循环。在肺癌、乳腺癌和宫颈癌细胞模型中，膜锚定PRIME使相应细胞外miRNA的水平降低了70.6%–89.4%。多靶点PRIME（M-PRIME）在这些模型的Transwell实验中使细胞迁移受到71.3%–96.0%的抑制。为评估其治疗潜力，我们在小鼠中建立了原位肺肿瘤模型和早期干预性乳腺癌肺定植模型。适配体导向的M-PRIME联合吉西他滨治疗后，已形成肺肿瘤中的肺部肿瘤负荷降低了74.5%，肺定植模型中的肿瘤负荷降低了93.2%。这些效应与PRIME介导的细胞外miRNA降解相一致；与单独使用吉西他滨相比，循环靶向miRNA水平降低了77.5%–98.7%。综上，这些研究结果确立了一种用于持续耗竭细胞外RNA的可编程材料策略，并支持其在临床前肿瘤模型中增强化疗效果的潜力。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.30.755580v1?rss=1

🏷️ DNA纳米机器 细胞外微小RNA RNA催化降解 RNase H 肿瘤转移抑制 靶向治疗