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具有主要变异亚型组织学特征的患者（包括肉瘤样尿路上皮癌，SUC）预后较差，治疗选择有限；此外，目前用于研究罕见组织学亚型的临床前资源也十分匮乏。我们发现，经N-丁基-N-（4-羟丁基）亚硝胺（BBN）处理的小鼠来源的基底型膀胱癌（BC）肿瘤细胞，最初无法在免疫功能完整的小鼠体内生长，但在缺乏成熟B细胞和T细胞的小鼠体内连续传代（回收培养）后获得了致瘤性，据此建立了3种新型变异亚型组织学膀胱癌细胞系。3名泌尿生殖系统肿瘤病理学家鉴定BBN966为SUC，BBN964为SUC与鳞状细胞癌的混合型，BBN975为鳞状细胞癌；三者分别具有独特的生长特征。利用公开数据集，并将我们对一组含有混合性SUC和尿路上皮癌（UC）的人类肿瘤开展的空间转录组学分析结果作为比较，我们发现，与人类SUC一致，BBN966缺乏基底型和腔面型基因的表达。与人类SUC以及犬SUC的空间转录组学分析结果一致，BBN966具有最高水平的上皮-间质转化（EMT）上调；并且，3种经回收培养的肿瘤细胞均表现出EMT通路表达增加。此外，在3种经回收培养的肿瘤细胞中均上调的基因，其表达升高与肌层浸润性UC患者较差的总生存期相关。与人类SUC相似，BBN966肿瘤中M2型巨噬细胞相关基因的表达比例更高。最后，在迄今为止规模最大的PD-L1免疫组织化学（IHC）队列中，我们发现38例人类SUC中有20例（52.6%）的综合阳性评分（CPS）>50，这主要由肿瘤比例评分所驱动。与此一致，我们发现抗PD-1免疫检查点抑制剂（ICI）可显著抑制BBN966肿瘤生长，而混合型BBN964肿瘤对ICI表现出混合反应。因此，小鼠BBN966肿瘤表现出与人类SUC相似的特征，可用于评估新型治疗方案，从而推动其转化至未来的SUC临床研究中。
具有多数变异亚型组织学特征（包括肉瘤样尿路上皮癌，sarcomatoid urothelial carcinoma，SUC）的患者预后较差，治疗选择有限；此外，目前用于研究罕见组织学亚型的临床前资源也十分匮乏。我们发现，来源于经N-丁基-N-(4-羟丁基)-亚硝胺（N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)-nitrosamine，BBN）处理小鼠的基底型膀胱癌（bladder cancer，BC）肿瘤细胞最初无法在免疫功能健全的小鼠体内生长，但在缺乏成熟B细胞和T细胞的小鼠体内连续传代（再循环）后获得了致瘤性。基于此，我们建立了3种新型变异亚型组织学膀胱癌细胞系。3名泌尿生殖系统肿瘤病理学家鉴定出BBN966为SUC，BBN964为SUC与鳞状细胞癌的混合型，而BBN975为鳞状细胞癌；三者均具有独特的生长特征。利用公开可获得的数据集，并将我们对一组包含混合性SUC和尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC）的人体肿瘤队列开展的空间转录组学分析结果作为对照，我们发现，与人类SUC一致，BBN966缺乏基底型和腔面型基因的表达。与人类SUC及犬SUC的空间转录组学分析结果一致，BBN966表现出最高程度的上皮—间质转化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT）上调；此外，3种经再循环的肿瘤细胞均表现出EMT通路表达增加。进一步而言，在3种经再循环的肿瘤细胞中均上调的基因，其表达升高与肌层浸润性UC患者较差的总生存期相关。与人类SUC相似，BBN966肿瘤中M2型巨噬细胞相关基因表达的比例更高。最后，在迄今规模最大的PD-L1免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）队列中，我们发现38例人类SUC中有20例（52.6%）的综合阳性评分（combined positive score，CPS）>50，这主要由肿瘤比例评分所驱动。与此一致，我们发现抗PD-1免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）可显著抑制BBN966肿瘤生长，而混合型BBN964肿瘤对ICI表现出不同程度的应答。因此，小鼠BBN966肿瘤表现出与人类SUC相似的特征，可用于评估新型治疗方案，并推动其转化应用于未来的SUC临床研究。
Hoffman-Censits博士、Hahn博士、McConkey博士和Johnson博士拥有一项正在申请中的专利，涉及将基于免疫细胞的生物标志物用作癌症预后及预测性生物标志物。Johnson博士此前曾担任Seattle Genetics新兴思想领袖顾问委员会成员。Hahn博士报告曾获得AstraZeneca、Incyte、Genentech、BMS、Merck、Seattle Genetics、Astex、Principia Biopharma、Pieris和HTG Molecular Diagnostics的研究经费；曾获得Merck、Genentech、GlaxoSmithKline、Ferring、Champions Oncology、Health Advances、Keyquest Health、Guidepoint Global、Seattle Genetics、Incyte、TransMed、CicloMed、Janssen、Pfizer和Boehringer Ingelheim的咨询收入；并曾获得膀胱癌学院（Bladder Cancer Academy）的酬金。McConkey博士报告曾获得AstraZeneca的资助，并担任Janssen、Rainier和H3 Biomedicine的顾问委员会成员。未报告其他利益冲突。
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🏷️ 肉瘤样尿路上皮癌 上皮-间质转化 M2型巨噬细胞 膀胱癌小鼠模型 PD-1免疫检查点抑制剂 空间转录组学