Dravet综合征小鼠模型中的癫痫发作抑制蓝斑，但在局部诱发超生理水平的去甲肾上腺素释放

蓝斑（locus coeruleus，LC）神经元是释放去甲肾上腺素/正肾上腺素（norepinephrine/noradrenaline，NE）至大多数脑结构的主要来源，其中包括易发生癫痫发作的新皮质和边缘系统区域。LC-NE网络调控多种生理过程，包括觉醒、注意和记忆。既往证据提示，LC-NE神经元可能参与癫痫的发生发展，且激活该网络可能对癫痫发作具有治疗作用；然而，癫痫发作期间LC-NE网络的内源性活动仍在很大程度上尚不明确。我们结合脑电皮层记录与在体成像，在一个经过充分表征的Dravet综合征临床前模型中，测量了高热诱导癫痫发作期间LC-NE神经元的胞体活动以及下游去甲肾上腺素释放。我们发现，癫痫发作期间，LC-NE神经元群体的胞体活动受到抑制，而下游去甲肾上腺素释放却显著升高。为解释这一不一致现象，我们证实，下游脑区的激活能够在局部诱发去甲肾上腺素释放，其部分机制是通过激活谷氨酸受体实现的，这与“谷氨酸放大去甲肾上腺素能效应”（Glutamate Amplifies Noradrenergic Effects，GANE）模型一致。最后，我们进一步证实，发作期去甲肾上腺素释放还存在于其他下游脑区、不同癫痫模型以及采用不同诱发方法的癫痫发作中。因此，去甲肾上腺素信号传导紊乱很可能是癫痫发作期的一种广泛性特征，并可能与发作期间及发作后的意识障碍有关。

蓝斑（locus coeruleus，LC）神经元是向包括易发生癫痫发作的新皮层和边缘系统区域在内的大多数脑结构释放去甲肾上腺素/正肾上腺素（norepinephrine/noradrenaline，NE）的主要来源。LC-NE网络调控包括觉醒、注意和记忆在内的众多生理过程。既往证据表明，LC-NE神经元可能参与癫痫的发生发展，且其激活可能对癫痫发作具有治疗作用；然而，癫痫发作期间LC-NE网络的内源性活动仍在很大程度上尚不清楚。我们在一个特征明确的Dravet综合征临床前模型中，结合皮层脑电图记录和在体成像，测量了高热诱导癫痫发作期间LC-NE神经元的胞体活动以及下游NE释放。我们发现，癫痫发作期间，LC-NE神经元群体的胞体活动受到抑制，而下游NE释放却显著升高。为解释这一不一致现象，我们证实，下游区域的激活能够在局部诱发NE释放，其部分机制是通过激活谷氨酸受体实现的，这与“谷氨酸放大去甲肾上腺素能效应”（Glutamate Amplifies Noradrenergic Effects，GANE）模型一致。最后，我们证实，发作期NE释放还发生于其他下游脑区、不同癫痫模型以及采用不同癫痫诱导方法的情况下。因此，NE信号传导受扰很可能是癫痫发作期广泛存在的特征，并可能与发作期间及发作后的意识障碍有关。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.25.754424v1?rss=1

🏷️ Dravet综合征 蓝斑-去甲肾上腺素系统 癫痫发作 去甲肾上腺素释放 谷氨酸放大去甲肾上腺素能效应