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足细胞/肾小球上皮细胞（glomerular epithelial cells, GECs）内质网（endoplasmic reticulum, ER）中的蛋白质错误折叠可诱导内质网应激，并参与肾小球疾病的发病机制。IRE1的激活及其随后诱导的未折叠蛋白反应（unfolded protein response, UPR）和自噬有助于维持蛋白质稳态。本研究探讨了Surf4和IV型胶原α5链（collagen IV-5, COL4A5）转运在足细胞蛋白质稳态中的作用。与患有实验性局灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis, FSGS）的足细胞IRE1敲除小鼠及对照小鼠相比，患有实验性FSGS且IRE1完整表达小鼠的肾小球Surf4蛋白表达升高。与健康对照相比，人FSGS和膜性肾病患者的肾小球Surf4基因表达更高。在培养的GECs中，IRE1完整表达（对照）GECs的基础Surf4表达高于IRE1敲除GECs，尽管内质网应激（衣霉素处理）激活了UPR，却未增加Surf4表达。衣霉素以IRE1依赖性方式增强了自噬（LC3-II），并增加了定位于自噬体中的Surf4含量。在GECs中，衣霉素增加了自噬体中内源性COL4A5或异位表达的COL4A5野生型（wild type, WT）与Surf4的含量及共定位。与COL4A5-WT相比，人COL4A5-C1567R突变体（该突变体存在错误折叠）在基础状态下与自噬体中Surf4的共定位增强；衣霉素处理后，其共定位水平与COL4A5-WT相似。COL4A5-C1567R的降解速度快于COL4A5-WT，并且与衣霉素存在时COL4A5-WT的降解速度相当。因此，在内质网应激期间，部分Surf4和COL4A5会从分泌途径转向自噬途径。Surf4可能有助于将错误折叠的内质网货物（如COL4A5）递送至自噬性降解途径，从而维持足细胞中的蛋白质稳态。
足细胞/肾小球上皮细胞（glomerular epithelial cells，GECs）内质网（endoplasmic reticulum，ER）中的蛋白质错误折叠可诱导内质网应激，并参与肾小球疾病的发病机制。IRE1的激活以及由此引发的未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）和自噬有助于维持蛋白质稳态。本研究考察了Surf4及Ⅳ型胶原α5链（collagen IV-5，COL4A5）转运在足细胞蛋白质稳态中的作用。与患有实验性局灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS）的足细胞IRE1敲除小鼠和对照小鼠相比，患有FSGS且IRE1功能完整小鼠的肾小球Surf4蛋白表达升高。与健康对照相比，人类FSGS和膜性肾病患者的肾小球Surf4基因表达更高。在培养的GECs中，IRE1功能完整（对照）GECs的基础Surf4表达高于IRE1敲除GECs；然而，尽管衣霉素处理激活了UPR，内质网应激并未增加Surf4表达。衣霉素以IRE1依赖性方式增强自噬（LC3-II），并增加定位于自噬体中的Surf4含量。在GECs中，衣霉素增加了自噬体内源性COL4A5或外源表达的野生型COL4A5（COL4A5-WT）与Surf4的含量及共定位程度。与COL4A5-WT相比，人COL4A5-C1567R突变体（该突变体存在错误折叠）在基础状态下与自噬体内Surf4的共定位程度更高；衣霉素处理后，其共定位程度与COL4A5-WT相似。COL4A5-C1567R的降解速度快于COL4A5-WT，并且与衣霉素存在时COL4A5-WT的降解速度相当。因此，在内质网应激期间，部分Surf4和COL4A5会从分泌途径转向自噬途径。Surf4可能有助于将错误折叠的内质网货物（如COL4A5）递送至自噬性降解途径，从而维持足细胞的蛋白质稳态。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.30.755739v1?rss=1
🏷️ 足细胞 蛋白质稳态 Surf4货物受体 IV型胶原运输 内质网应激 自噬降解