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急性髓系白血病（AML）是一种侵袭性血液系统恶性肿瘤，预后不良，尤其是在复发后，亟需更为有效的治疗方案。应对这一需求的一种潜在策略，是过继转移经工程化改造、能够表达特异性T细胞受体（TCR）的T细胞；该策略已成功应用于实体瘤治疗。尤其具有吸引力的是，能够靶向来源于癌细胞赖以生存的癌基因的表位，同时避开不携带相关突变的正常细胞的TCR。AML中一个颇具前景的癌基因靶点是突变型核仁磷酸蛋白1（mtNPM1），其存在于多达30%的AML病例中。大多数NPM1突变会产生一种共同的移码序列，从而生成可由多种I类人类白细胞抗原（HLA）呈递的肽，例如HLA-A*11:01。在本研究中，我们用mtNPM1肽AVEEVSLRK对HLA-A*11:01转基因小鼠进行疫苗接种，并从mtNPM1反应性淋巴细胞中分离出6种具有功能的TCR。将其中两种TCR导入人T细胞后，均能持续介导对同时表达HLA-A*11:01和mtNPM1的AML细胞系及原代AML细胞进行强效且特异性的裂解。两种TCR均未识别相关的人源肽、表达HLA-A*11:01的正常外周血单个核细胞或干/祖细胞，也未识别表达多种异体HLA的细胞，这提示其发生交叉反应和同种异体反应的风险较低。在AML异种移植模型中，尽管治疗期间出现了髓外肿瘤，但两种TCR均能控制造血器官中的AML；这可能反映了该模型的侵袭性，而这种特征未必能代表患者体内的AML。综上，这些数据表明，这两种TCR是针对NPM1突变、HLA-A*11:01阳性AML开展过继性T细胞治疗、值得进一步进行临床前开发的有力候选分子。这些结果还支持将HLA转基因小鼠作为生成靶向血液系统恶性肿瘤中癌基因来源表位的TCR的平台。
急性髓系白血病（AML）是一种侵袭性血液系统恶性肿瘤，预后较差，亟需更为有效的治疗方案，尤其是在疾病复发后。解决这一需求的一种潜在方法，是过继转移经工程化改造、表达特异性T细胞受体（TCR）的T细胞；该方法已成功应用于实体瘤治疗。尤其具有吸引力的是，能够靶向来源于癌细胞赖以生存的致癌基因的表位，同时避开不携带相关突变的正常细胞的TCR。AML中一个具有前景的致癌靶点是突变型核仁磷酸蛋白1（mtNPM1），其存在于多达30%的AML病例中。大多数NPM1突变会产生一种共同的移码序列，进而生成可由多种I类人白细胞抗原（HLA）呈递的肽，例如HLA-A*11:01。在本研究中，我们以mtNPM1肽段AVEEVSLRK免疫HLA-A*11:01转基因小鼠，并从对mtNPM1具有反应性的淋巴细胞中分离出六种具有功能的TCR。将其中两种TCR导入人T细胞后，这些T细胞能够持续介导对同时表达HLA-A*11:01和mtNPM1的AML细胞系及原代AML细胞进行强效且特异性的裂解。两种TCR均不识别相关的人源肽、表达HLA-A*11:01的正常外周血单个核细胞或干/祖细胞，也不识别表达多种异基因HLA的细胞，提示其发生交叉反应性和同种异体反应性的风险较低。在AML异种移植模型中，两种TCR均能控制造血器官中的AML，尽管治疗期间出现了髓外肿瘤，这可能反映了该模型的侵袭性行为，而这种行为未必能够代表患者体内的AML。综上，这些数据表明，这两种TCR是进一步开展临床前开发的有力候选分子，可用于NPM1突变、HLA-A*11:01阳性AML的过继性T细胞治疗。这些结果还支持将HLA转基因小鼠用作开发靶向血液系统恶性肿瘤中致癌基因来源表位的TCR的平台。
A.J.P.、Z.Y.、K.H.、C.M.A.、J.C.Y.和V.L.是与本研究所述TCR相关专利申请的发明人，该专利申请由美国国立卫生研究院提交。其余感谢您有兴趣传播bioRxiv的相关信息。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.25.754423v1?rss=1
🏷️ 急性髓系白血病 NPM1突变 TCR-T细胞 HLA-A*11:01 过继性细胞治疗 肿瘤免疫治疗