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海马位置细胞在由内侧隔区（medial septum，MS）调控的θ节律时间框架内编码空间信息。MS损伤或失活会损害空间学习，并扰乱海马θ节律、长时程增强以及与可塑性相关的基因表达，但通常保留CA1神经元的空间选择性放电（而CA3神经元则不然）。尽管许多啮齿动物研究通过显示空间记忆持续依赖海马而否定经典的系统巩固理论，但其他研究表明，训练结构——即分散试次与集中试次——可能影响这种依赖性。为考察这一可能性，我们采用基于DREADD的可逆性抑制方法，抑制MS中的GABA能神经元，其中部分神经元已知投射至海马。DREADD激活降低了海马θ功率以及海马神经元编码的空间信息，同时基本保留了神经元总体放电水平。 随后，我们考察了抑制内侧隔区GABA能神经元对小鼠在八臂迷宫中学习正确目标臂的影响，其中正确目标臂每天随机改变。每天，小鼠首先接受两次强迫选择试次，以指示正确臂，随后进行5次自由选择试次（不予纠错）；每次试验均从迷宫中央的一个不透明圆筒中出发，且圆筒朝向随机，以排除采用简单反应策略的可能性。当正确目标臂每天随机变化时，抑制MS细胞会严重且反复地损害习得过程。相比之下，当随后将正确目标臂在多天内固定不变时，小鼠的表现起初受到损害，但随着时间推移逐渐不再受DREADD激活影响。当表现达到渐近水平后，我们将目标臂切换至新的（随机）位置。在这种情况下，DREADD激活不再损害学习。 这种概括性结果表明，在同一环境中反复进行固定目标训练，会诱导支持空间行为的神经系统发生更广泛的重组。一种可能性是，小鼠发展出一种不依赖隔区的任务解决策略，该策略既支持对已建立目标位置的提取，也支持在稳定环境中习得新的目标位置。这种转变可能反映了小鼠逐渐采用了非空间策略，例如视觉模式识别，或利用方向性线索。移动环境中最显著的远端线索（单个室内灯）会使从各臂入口处所见的视觉构型发生显著变化，并扰乱行为表现；然而，这并未相对于该线索产生一致的方向性偏移，这表明该灯光参与构成了一个整合性的视觉—空间表征，而不是充当参考框架的原点。 我们据此认为，小鼠由依赖海马/内侧隔区的空间策略转向了一种不依赖海马的视觉模式匹配策略。
内侧隔中间神经元的可逆性抑制会消除新的位置—奖励关联的初始获得，并揭示对内侧隔功能依赖性的逐步降低 | bioRxiv
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内侧隔中间神经元的可逆性抑制会消除新的位置—奖励关联的初始获得，并揭示对内侧隔功能依赖性的逐步降低
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海马位置细胞在由内侧隔（medial septum，MS）起搏、以θ节律组织的时间框架内编码空间信息。MS的损毁或失活会损害空间学习，并扰乱海马θ节律、长时程增强以及与可塑性相关的基因表达，但通常能够保留CA1神经元的空间选择性放电（CA3神经元则不然）。尽管许多啮齿动物研究通过显示空间记忆对海马的持续依赖性而对经典的系统巩固理论提出质疑，但其他研究提示，训练结构——即分散试次与集中试次的安排——可能影响这种依赖性。
为探究这一可能性，我们采用基于DREADD的方式，对MS中的GABA能神经元进行可逆性抑制，其中部分神经元已知投射至海马。DREADD激活降低了海马θ功率以及海马神经元编码的空间信息，同时基本保留了神经元总体放电水平。随后，我们考察了抑制内侧隔GABA能神经元对小鼠在八臂迷宫中学习正确目标臂的影响，其中正确臂每天随机改变。每天先给予小鼠两次强制选择试次，以指示正确臂；随后给予5次自由选择试次（不进行纠错）。每次试验均从迷宫中央的一个不透明圆筒中开始，并以随机朝向出发，以排除使用简单反应策略的可能性。当正确目标臂每天随机变化时，MS细胞的抑制会严重且反复地损害学习获得。相比之下，当随后将正确目标臂固定数日后，DREADD激活在初期会损害表现，但随着时间推移，行为表现逐渐对DREADD激活产生抗性。当表现达到渐近线水平后，我们将目标臂切换至新的（随机）位置。在这种情况下，DREADD激活不再损害学习。
这一概括性结果表明，在同一环境中反复进行固定目标训练，会诱导支持空间行为的神经系统发生更广泛的重组。一种可能性是，小鼠形成了一种不依赖隔区的任务解决策略，该策略既支持对已建立目标位置的提取，也支持在稳定环境中获得新的目标位置。这一转变可能反映了小鼠逐渐采用非空间策略，例如视觉模式识别，或利用方向性线索。移动环境中最显著的远端线索（单个房间灯）会使从各臂入口处看到的视觉构型发生显著变化，并破坏行为表现；然而，相对于该线索，这并未导致一致性的方向偏移，提示该灯光参与构成了一个整合的视觉—空间表征，而不是充当参考坐标系的原点。我们据此认为，小鼠从依赖海马/MS的空间策略，转向了一种不依赖海马的视觉模式匹配解决方案。
利益冲突声明
已声明的资助信息
加拿大自然科学与工程研究委员会 ，RGPIN-2023-04402 ，RGPIN-2020-06929
加拿大卫生研究院 ，PJT-173523
美国国立卫生研究院 ，RF1NS132041
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NSERC CREATE TrainBioData培训项目
版权
本预印本的。
该预印本依据
CC-BY 4.0国际许可协议
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发布于2026年10月1日。
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Zahra Alizadeh
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Bruce McNaughton
bioRxiv
2026.09.25.754563；
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2026.09.25.754563；
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.25.754563v1?rss=1
🏷️ 内侧隔区 海马θ节律 DREADD神经调控 空间学习 空间记忆策略 视觉模式匹配