- 2 次围观
铁死亡因其治疗耐药性肿瘤的潜力，以及其在神经退行性疾病和缺血中的作用而受到广泛关注。过去十年中，人们已鉴定出多个铁死亡靶点，但铁死亡还会受到细胞代谢以及上皮或间质表型的显著影响，这限制了这些靶点在不同细胞和组织类型中的应用价值。为解决这一问题，我们采用了具有不同转移潜能和组织来源的化疗耐药性癌细胞系，并发现细胞质离子变化在铁死亡过程中发挥共同作用。我们观察到，诱导铁死亡后，细胞内钾、钠和氯离子水平发生了显著变化。因此，我们筛选了多种离子通道抑制剂和激活剂（即调节剂），发现尽管这些细胞系并不表达Kv7.2和CFTR蛋白，Kv7.2和CFTR调节剂仍会影响铁死亡的执行过程。我们证实，临床已获批准的CFTR和Kv7.2调节剂能够抑制铁死亡，这表明无论相关离子通道是否表达，这些抑制剂均可被重新开发用于治疗神经退行性疾病和肾脏疾病等铁死亡相关疾病。这些调节剂还会在不同情境下影响钾离子和氯离子水平，提示脱靶效应也可能导致离子水平变化，并可作为铁死亡靶点。此外，我们证实，铁死亡诱导剂盐霉素与Na⁺/K⁺-ATP酶抑制剂地高辛共同作用，持续扰乱钠、钾和氯离子平衡，可增强铁死亡。在体外，盐霉素与地高辛的联合使用能够在具有不同代谢特征的两种细胞系中均显著增强铁死亡性细胞死亡，从而提供了一种新的铁死亡靶点。与单药治疗相比，该联合方案在体内显著抑制了肿瘤生长，为治疗耐药性肿瘤提供了一种新的治疗模式。
grimmj@mskcc.org
摘要
信息/历史
指标
补充材料
PDF 预览
摘要
铁死亡因其治疗耐药性肿瘤的潜力，以及其在神经退行性疾病和缺血中的作用，已受到广泛关注。在过去十年中，研究者发现了多种铁死亡靶点，但铁死亡还受到细胞代谢以及上皮或间质表型的显著影响，这限制了这些靶点在不同细胞和组织类型中的应用价值。为解决这一问题，我们采用了具有不同转移潜能和组织来源的化疗耐药癌细胞系，并发现细胞质离子变化在铁死亡过程中具有共同作用。我们观察到，诱导铁死亡后，细胞内钾、钠和氯水平发生显著变化。因此，我们筛选了多种离子通道抑制剂和激活剂（即调节剂），发现Kv7.2和CFTR调节剂能够影响铁死亡的执行，尽管这些细胞系并不表达相应蛋白。我们证实，临床批准的CFTR和Kv7.2调节剂可以抑制铁死亡，这表明，无论离子通道是否表达，这些抑制剂均可被重新开发用于治疗神经退行性疾病和肾脏疾病等铁死亡相关疾病。在不同情境下，这些调节剂还影响了钾和氯水平，提示脱靶效应也可能导致离子水平发生变化，并可能成为铁死亡靶点。此外，我们证明，铁死亡诱导剂盐霉素与Na+/K+ ATP酶抑制剂地高辛共同作用，持续造成钠、钾和氯离子失衡，可增强铁死亡。在体外，盐霉素与地高辛联用成功增强了具有不同代谢特征的两种细胞系中的铁死亡性细胞死亡，为铁死亡提供了新的靶点。与单药治疗相比，该联合方案在体内显著抑制了肿瘤生长，为治疗耐药性肿瘤提供了一种新的治疗方式。
利益冲突声明
基金资助信息声明
美国国家癌症研究所， https://ror.org/040gcmg81 R01 CA298818 R01 CA257811 R56 EB030512 Pro CA08748
版权
本预印本的。
该文根据CC-BY 4.0国际许可协议开放获取。
返回顶部
上一页
下一页
发布于2026年10月1日。
下载PDF
补充材料
电子邮件
感谢您有兴趣传播bioRxiv上的内容。
您的电子邮件地址 *
您的姓名 *
发送至 *
请在不同的行中输入多个地址，或使用逗号分隔。
您即将发送以下内容：
持续性离子失衡增强铁死亡
（您的姓名）已将bioRxiv网站上的页面转发给您
邮件正文
（您的姓名）认为您可能会对bioRxiv网站上的这一页面感兴趣。
您的个人留言
验证码
此问题用于测试您是否为人类访问者，并防止自动垃圾邮件提交。
分享
持续性离子失衡增强铁死亡
Ali Yasin Sonay ， Elana N Apfelbaum ， Nermin Mustafa ， Jan Grimm
bioRxiv 2026.09.30.755323； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.30.755323
分享本文：
复制
引文工具
持续性离子失衡增强铁死亡
Ali Yasin Sonay ， Elana N Apfelbaum ， Nermin Mustafa ， Jan Grimm
bioRxiv 2026.09.30.755323； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.30.755323
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.30.755323v1?rss=1
🏷️ 铁死亡 离子稳态 离子通道调节剂 耐药性肿瘤 联合治疗