致癌性 ESR1 融合形成锚定于染色质的凝聚体，重塑核内结构

雌激素受体（ESR1）融合是内分泌治疗耐药性乳腺癌中反复出现的驱动因素，但其作用机制仍知之甚少。在本研究中，我们发现，包括ESR1-DAB2、ESR1-SOX9和ESR1-YAP1在内的ESR1-e6融合蛋白能够在多种细胞类型中组装形成核内凝聚体。序列分析显示，这些融合蛋白将染色质靶向结构域与增强的内在无序性相结合，从而促进多价相互作用和相分离。活细胞成像、荧光漂白恢复实验以及机械扰动实验表明，这些凝聚体具有液体样特性，但随后逐渐成熟为受染色质约束的稳定黏弹性组装体。破坏DNA结合会消除凝聚体的形成，表明染色质结合对于其组装与组织至关重要。ESR1融合凝聚体定位于染色质贫乏区域，降低核刚度并促进染色质去凝聚，这与其主动重塑核结构的作用相一致。我们提出，ESR1融合通过利用相分离形成锚定于染色质的组装体，重组核内微环境，从而为其维持持续的转录活性、促进内分泌治疗耐药性及肿瘤进展提供了物理学基础。

雌激素受体（ESR1）融合是内分泌治疗耐药性乳腺癌中反复出现的驱动因素，但其作用机制仍知之甚少。在本研究中，我们发现，包括ESR1-DAB2、ESR1-SOX9和ESR1-YAP1在内的ESR1-e6融合蛋白能够在多种细胞类型中组装形成核内凝聚体。序列分析显示，这些融合蛋白将染色质靶向结构域与增强的内在无序性相结合，从而促进多价相互作用和相分离。活细胞成像、荧光漂白恢复实验以及机械扰动实验表明，这些凝聚体具有类液体特性，但随后逐渐成熟为受染色质约束的稳定黏弹性组装体。破坏DNA结合会消除凝聚体的形成，表明染色质参与对于其组装和组织至关重要。ESR1融合凝聚体定位于染色质贫乏区域，降低细胞核刚度并促进染色质去凝聚，这与其主动重塑细胞核结构的特征一致。我们提出，ESR1融合蛋白利用相分离形成锚定于染色质的组装体，从而重组细胞核微环境，为ESR1融合支持持续转录活性、内分泌治疗耐药和肿瘤进展提供了一个物理学框架。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.01.755872v1?rss=1

🏷️ ESR1融合蛋白 核内凝聚体 相分离 染色质重塑 乳腺癌耐药性