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慢性应激会显著影响奖赏寻求行为，降低快感驱动，同时使个体倾向于形成习惯性反应，而牺牲目标导向行为。尽管既往研究已提示皮质纹状体环路参与了这些行为转变，但背侧缝核（dorsal raphe nucleus，DRN）——这一调节动机状态的核心神经调质中枢——在其中所发挥的作用仍知之甚少。在本研究中，我们发现，DRN神经元在介导应激诱导的、由目标导向行为向习惯驱动行为转变的过程中发挥关键作用。利用清醒行为小鼠的双光子钙成像技术，我们发现，DRN神经元编码努力付出和奖赏获取的表征，并且这两类表征在单个神经元水平上实现整合。慢性应激选择性地增强了习惯驱动个体的奖赏相关反应，而DRN神经元奖赏相关活动的缺陷能够预测慢性应激后未来习惯的形成。单核转录组分析显示，慢性应激促使GABA能DRN神经元发生与习惯相关的基因表达变化，包括上调涉及突触功能和抑制性信号传导的基因，并确定了潜在的药理学治疗靶点。对DRN GABA能神经元进行光遗传学抑制可逆转应激对习惯形成的影响，促使操作性反应发生稳定转变，并持续数日。综上，这些发现确立了DRN作为应激诱导行为僵化的关键调节中枢，并揭示了DRN GABA能神经元在决定应激易感性以及在慢性应激恢复过程中驱动操作性反应发生稳定且持久转变方面的新作用。
慢性应激对奖赏寻求行为具有显著影响，不仅会降低快感驱动力，还会使个体倾向于习惯性反应，从而牺牲目标导向行为。尽管既往研究已证实皮质-纹状体环路参与了这些行为转变，但背侧中缝核（dorsal raphe nucleus，DRN）——这一调节动机状态的核心神经调节枢纽——在其中所发挥的作用仍知之甚少。在本研究中，我们确定了DRN神经元在介导应激诱导的、由目标导向行为向习惯驱动行为转变过程中的关键作用。通过在清醒行为小鼠中采用双光子钙成像技术，我们发现，DRN神经元能够编码努力付出和奖赏获得的表征，并在单个神经元水平上将二者加以整合。慢性应激选择性增强了习惯驱动型个体的奖赏相关反应，而DRN神经元中奖赏相关活动的缺陷能够预测慢性应激后未来的习惯形成。单核转录组分析显示，慢性应激促使DRN中GABA能神经元发生与习惯相关的基因表达变化，包括上调涉及突触功能和抑制性信号传导的基因，并据此发现了潜在的药物治疗靶点。对DRN GABA能神经元进行光遗传学抑制可挽救应激对习惯形成的影响，促使操作性反应发生稳定改变，并持续数日。综上，这些发现确立了DRN在应激诱导的行为僵化中的关键调节作用，并揭示了DRN GABA能神经元在决定应激易感性以及在慢性应激恢复过程中驱动操作性反应发生稳定且持久转换方面的新作用。
CL获得了美国国家精神卫生研究所、美国国家药物滥用研究所、抑郁症研究希望基金会、普利兹克神经精神疾病研究联盟以及强迫症研究基金会的资助。CL曾担任Delix Therapeutics和Brainify.AI的科学顾问。MW获得了美国国家精神卫生研究所、脑与行为研究基金会以及Leon Levy基金会的资助。其他所有作者均声明不存在利益冲突。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.01.755903v1?rss=1
🏷️ 背侧缝核 慢性应激 习惯驱动行为 GABA能神经元 双光子钙成像 单核转录组