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微管是由微管蛋白亚基构成的动态聚合物，对于多种真核细胞功能至关重要，包括细胞内运输和细胞分裂。微管靶向药物是最早开发且应用最广泛的化疗药物之一。尽管这类药物已得到广泛应用，但由于我们对其作用于微管的分子影响了解有限，这些药物的开发与优化仍受到阻碍。近期获得的高分辨率结构开始阐明紫杉醇（Taxol）稳定微管的机制：紫杉醇逆转水解驱动的微管缝隙处横向应变，并诱导一种扩展的、类似GTP的构象状态，从而促进聚合。在本研究中，我们证明，微管靶向天然产物taccalonolide AJ（taccaAJ）以一种与紫杉醇完全不同的方式稳定微管。利用冷冻电镜技术，我们显示taccaAJ能够稳定一种致密化的、GTP水解后的状态，而该状态通常易于发生解聚。体外实验表明，taccaAJ稳定的微管比紫杉醇稳定的微管具有更高的刚性；在含有taccaAJ的重构微管动态体系中，微管正端附近的“救援”事件增加。最后，我们利用针对致密化微管蛋白构象的荧光生物传感器证实，细胞内由taccaAJ稳定的微管处于致密化状态，但能够抵抗解聚。我们提出，taccaAJ优先结合GDP晶格，促进原丝之间的横向相互作用，从而形成一种处于致密化、GTP水解后状态且刚性更高、稳定性更强的微管。
mcianfro{at}umich.edu
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微管是由微管蛋白亚基构成的动态聚合物，对于多种真核细胞功能至关重要，包括细胞内运输和细胞分裂。微管靶向药物是最早开发且应用最广泛的化疗药物之一。尽管这些药物已得到广泛使用，但由于我们对其作用于微管的分子影响了解有限，这类药物的开发与优化仍受到阻碍。近期获得的高分辨率结构开始揭示紫杉醇（Taxol）稳定微管的机制：紫杉醇逆转微管缝隙处由水解驱动的侧向应变，并诱导一种扩展的、类似 GTP 的构象状态，从而促进聚合。在本研究中，我们证明，微管靶向天然产物 taccalonolide AJ（taccaAJ）以一种完全不同于紫杉醇的方式稳定微管。利用冷冻电镜技术，我们发现 taccaAJ 稳定了一种紧缩的、GTP 水解后的状态，而该状态通常易于发生解聚。体外实验表明，与紫杉醇稳定的微管相比，taccaAJ 稳定的微管具有更高的刚性；此外，在 taccaAJ 存在下重构的微管动态表现出靠近正端的救援事件增加。最后，我们利用针对紧缩型微管蛋白构象的荧光生物传感器，证实细胞内由 taccaAJ 稳定的微管虽然处于紧缩状态，却能够抵抗解聚。我们提出，taccaAJ 优先结合 GDP 晶格，促进原丝之间的侧向相互作用，从而在紧缩的、GTP 水解后的状态下形成刚性且稳定的微管。
利益冲突声明
已声明的资助者信息
美国国立卫生研究院，
https://ror.org/01cwqze88
，S10OD030275
，R01GM141119
，T32GM145470
，R35GM131744
，U54CA280805
，P30CA054174
美国癌症协会，
https://ror.org/02e463172
，PF-24-1320851-01-CCB
版权
本预印本的。
该预印本依据
CC-BY 4.0 国际许可协议
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发布于 2026 年 10 月 2 日。
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Taccalonolide AJ 将微管蛋白 GTP 水解与微管解聚解耦
Ezekiel C
Thomas
，
Nicholas
Vangos
，
Lauren A
McCormick
，
Lynne
Blasius
，
Kristen J
Verhey
，
April L
Risinger
，
Michael A
Cianfrocco
bioRxiv
2026.09.30.755716；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.30.755716
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Taccalonolide AJ 将微管蛋白 GTP 水解与微管解聚解耦
Ezekiel C
Thomas
，
Nicholas
Vangos
，
Lauren A
McCormick
，
Lynne
Blasius
，
Kristen J
Verhey
，
April L
Risinger
，
Michael A
Cianfrocco
bioRxiv
2026.09.30.755716；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.30.755716
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.30.755716v1?rss=1
🏷️ 微管动力学 微管靶向药物 Taccalonolide AJ GTP水解 微管解聚