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胰岛素样生长因子（IGF）信号的失调参与多种人类疾病的发生。治疗策略主要靶向IGF-1受体，但IGF系统的复杂性限制了其临床疗效。妊娠相关血浆蛋白-A（PAPP-A）是一种分泌型金属蛋白酶，通过蛋白水解切割IGF结合蛋白（IGFBP）调控局部IGF信号，因此是一个颇具吸引力的治疗靶点。在此，我们报道了首批利用源自IGFBP-5的锚定序列、以酶活性位点为靶点设计的合成PAPP-A抑制剂。以膦酸次基或膦酸基团替代可裂解键，获得了效力强且具有选择性的PAPP-A抑制剂。冷冻电镜揭示了抑制作用的分子基础以及活性位点的关键相互作用。这些化合物抑制了IGFBP-4和IGFBP-5的切割；后二者均为PAPP-A的生理性底物。在A549肺癌细胞中，这些化合物抑制了IGF-1信号传导，其效力与内源性PAPP-A抑制剂斯钙素-1相当。在体内，这些化合物还以剂量依赖性方式抑制了野生型及stc1a-/-突变型斑马鱼中依赖Papp-aa的IGF信号传导和细胞增殖。综上，这些研究结果确立了首类能够调节IGF信号的合成、选择性PAPP-A抑制剂，为研究和调控病理性IGF信号提供了新的化学工具，并为开发靶向PAPP-A的治疗策略开辟了新方向。
妊娠相关血浆蛋白-A的合成抑制剂在体外和体内调控IGF-1信号传导 | bioRxiv
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# 妊娠相关血浆蛋白-A的合成抑制剂在体外和体内调控IGF-1信号传导
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doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.30.755852
Anna Kertisova 1 捷克科学院有机化学与生物化学研究所； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Anna Kertisova 的 ORCID 记录
Shang-Wu Shih 2 密歇根大学分子、细胞与发育生物学系； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Shang-Wu Shih 的 ORCID 记录
Nicholas S Kirk 3 WEHI； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Nicholas S Kirk 的 ORCID 记录
Jan Picha 1 捷克科学院有机化学与生物化学研究所； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Jan Picha 的 ORCID 记录
Agata Rucklova 1 捷克科学院有机化学与生物化学研究所； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Jaroslav Kozak 1 捷克科学院有机化学与生物化学研究所； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Jaroslav Kozak 的 ORCID 记录
Karolina Mrzilkova 1 捷克科学院有机化学与生物化学研究所； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Marta Lubos 1 捷克科学院有机化学与生物化学研究所； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Marta Lubos 的 ORCID 记录
Eva Tloustova 1 捷克科学院有机化学与生物化学研究所； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Milos Budesinsky 1 捷克科学院有机化学与生物化学研究所； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Milos Budesinsky 的 ORCID 记录
Cunming Duan 4 密歇根大学 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Cunming Duan 的 ORCID 记录
Jiri Jiracek 1 捷克科学院有机化学与生物化学研究所； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Jiri Jiracek 的 ORCID 记录
Irena Selicharova 1 捷克科学院有机化学与生物化学研究所； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Irena Selicharova 的 ORCID 记录
通讯作者： irena.selicharova{at}uochb.cas.cz
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## 摘要
胰岛素样生长因子（IGF）信号传导失调参与多种人类疾病的发生发展。治疗策略主要针对IGF-1受体，但IGF系统的复杂性限制了这些策略的临床疗效。妊娠相关血浆蛋白-A（PAPP-A）是一种分泌型金属蛋白酶，通过蛋白水解切割IGF结合蛋白（IGFBP）来调控局部IGF信号传导，因此是一个颇具吸引力的治疗靶点。在本研究中，我们报道了首类旨在以IGFBP-5衍生的锚定序列靶向酶活性位点的合成PAPP-A抑制剂。以膦酸酯或膦酸酯基团替代可裂解键，获得了高效且具有选择性的PAPP-A抑制剂。冷冻电子显微镜揭示了抑制作用的分子基础及活性位点的关键相互作用。这些化合物抑制了IGFBP-4和IGFBP-5的切割，而这两者均为PAPP-A的生理性底物。在A549肺癌细胞中，这些化合物抑制了IGF-1信号传导，其效力与内源性PAPP-A抑制剂stanniocalcin-1相当。在体内，这些化合物还以剂量依赖性方式抑制了野生型斑马鱼和stc1a-/-突变斑马鱼中依赖Papp-aa的IGF信号传导及细胞增殖。综上，这些研究结果确立了首类能够调控IGF信号传导的合成型、选择性PAPP-A抑制剂。它们为研究和调控病理性IGF信号传导提供了新的化学工具，并为开发以PAPP-A为靶点的治疗策略开辟了新方向。
## 利益冲突声明
## 版权
本预印本的。
本文依据 CC-BY-NC 4.0国际许可协议 提供。
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发布于2026年10月2日。
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妊娠相关血浆蛋白-A的合成抑制剂在体外和体内调控IGF-1信号传导
Anna Kertisova， Shang-Wu Shih， Nicholas S Kirk， Jan Picha， Agata Rucklova， Jaroslav Kozak， Karolina Mrzilkova， Marta Lubos， Eva Tloustova， Milos Budesinsky， Cunming Duan， Jiri Jiracek， Irena Selicharova
bioRxiv 2026.09.30.755852； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.30.755852
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妊娠相关血浆蛋白-A的合成抑制剂在体外和体内调控IGF-1信号传导
Anna Kertisova， Shang-Wu Shih， Nicholas S Kirk， Jan Picha， Agata Rucklova， Jaroslav Kozak， Karolina Mrzilkova， Marta Lubos， Eva Tloustova， Milos Budesinsky， Cunming Duan， Jiri Jiracek， Irena Selicharova
bioRxiv 2026.09.30.755852； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.30.755852
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.30.755852v1?rss=1
🏷️ PAPP-A抑制剂 IGF-1信号通路 IGFBP蛋白水解 金属蛋白酶 冷冻电镜结构 靶向治疗