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目的：自身免疫性肝炎（AIH）和原发性胆汁性胆管炎（PBC）常以重叠综合征的形式出现，其特征包括共同的性别二态性以及肠道韦荣氏球菌（Veillonella dispar，V. dispar）丰度升高，但同时表现出不同的标志性病理特征。本研究旨在阐明由V. dispar诱导的AIH和PBC的共同发病机制、表型分化机制及性别特异性易感性。方法：采用清洁级和无菌（GF）小鼠建立AIH和PBC模型。模型诱导方式包括灌胃给予V. dispar，并腹腔注射肝特异性抗原S100（用于AIH）或丙酮酸脱氢酶复合物E2亚基（PDC-E2）模拟肽（用于PBC）。通过单细胞RNA测序、代谢组学、透射电子显微镜、蛋白质印迹及流式细胞术，探究其潜在机制。结果：V. dispar可成功诱导小鼠出现类似自身免疫性肝病的特征，其表现为肝内B细胞显著浸润。机制研究显示，V. dispar导致全身性精氨酸水平降低，进而引发性腺基质细胞内源性凋亡以及随后睾酮水平下降。睾酮水平降低削弱了其对B细胞活化因子（BAFF）分泌的抑制作用，从而进一步增强B细胞介导的免疫反应。此外，在S100或PDC-E2模拟肽存在的情况下，V. dispar还促进了Th17细胞活化，分别引导AIH或PBC的表型分化。与上述结果一致，临床观察发现，AIH和PBC患者往往存在V. dispar富集，同时伴有血清精氨酸和睾酮水平降低。此外，这些患者的血清BAFF和IL-17水平均升高。结论：V. dispar通过诱导睾酮水平降低及BAFF上调，促进肝内B细胞扩增，构成AIH和PBC的共同致病基础。随后，S100和PDC-E2分别驱动这些扩增的B细胞进一步成熟，并促进Th17细胞活化，从而决定AIH与PBC之间的表型差异。
目的：自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）和原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）常以重叠综合征的形式出现，其共同特征包括性别二态性以及肠道韦荣氏球菌（Veillonella dispar，V. dispar）丰度升高，但二者又表现出各自不同的标志性病理表现。本研究旨在阐明由V. dispar诱导的AIH和PBC之间的共同发病机制、表型分化机制及性别特异性易感性。方法：采用洁净级和无菌（germ-free，GF）小鼠建立AIH和PBC模型。模型诱导包括灌胃给予V. dispar，并分别腹腔注射肝脏特异性抗原S100（用于AIH）或丙酮酸脱氢酶复合物E2亚基（pyruvate dehydrogenase complex E2 subunit，PDC-E2）模拟肽（用于PBC）。采用单细胞RNA测序、代谢组学、透射电子显微镜、蛋白质印迹和流式细胞术阐明其潜在机制。结果：V. dispar可成功诱导小鼠出现类似自身免疫性肝病的特征，其表现为肝内B细胞显著浸润。从机制上看，V. dispar导致全身性精氨酸减少，进而引发性腺间质细胞内源性凋亡，随后导致睾酮水平下降。睾酮水平降低削弱了其对B细胞活化因子（B cell activating factor，BAFF）分泌的抑制作用，从而进一步增强B细胞介导的免疫反应。此外，在S100或PDC-E2模拟肽存在的情况下，V. dispar还可促进Th17细胞活化，分别引导AIH或PBC的表型分化。与上述结果一致，临床观察显示，AIH和PBC患者往往存在V. dispar富集，同时血清精氨酸和睾酮水平降低。此外，这些患者的血清BAFF和IL-17水平均升高。结论：V. dispar通过诱导睾酮水平降低及BAFF上调，促进肝内B细胞扩增，从而构成AIH和PBC的共同发病基础。随后，S100和PDC-E2分别推动这些扩增B细胞进一步成熟，并促进Th17细胞活化，进而决定AIH与PBC之间的表型分化。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.26.754610v1?rss=1
🏷️ 殊异韦荣球菌 自身免疫性肝病 睾酮-BAFF-B细胞轴 TH17细胞 肠道菌群 性别二态性