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背景：钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂可降低心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征患者的心血管死亡率和慢性肾脏病（CKD）进展风险，但这种获益主要源于心力衰竭和心血管死亡的减少，而非动脉粥样硬化血栓事件的降低。索格列净同时抑制肠道SGLT1和肾脏SGLT2，是目前该类药物中唯一已被证实可降低CKD患者心肌梗死和卒中发生率的药物。然而，其作用机制尚不明确，且其在非糖尿病性CKD中的疗效尚未得到研究。我们提出假设：双重SGLT1/2抑制可将全身底物利用重编程为以脂肪酸氧化为主，这可能部分解释其保护作用。 方法：采用5/6肾切除术在雄性低密度脂蛋白受体缺陷小鼠中诱导CKD。假手术组和CKD小鼠均接受高脂饮食，并饮用含有索格列净、恩格列净或载体的饮水，持续16周；给药剂量按照产生相当的葡萄糖分数排泄率进行设定。我们通过全主动脉铺片和主动脉窦评估动脉粥样硬化。研究还开展了间接量热法、超声心动图、肝脏RNA测序、血浆酰基肉碱谱分析，以及体内氘标记棕榈酸实验。 结果：在糖尿水平和血浆总胆固醇相当的情况下，与恩格列净相比，索格列净降低体重、动脉粥样硬化负荷、甘油三酯和TNF-α的作用更为显著，并使餐后总GLP-1水平升高约3倍；与此同时，两种药物均以相似程度改善蛋白尿和舒张功能。尽管存在代偿性进食过量，索格列净仍可在不依赖体重变化的情况下增加能量消耗，并降低呼吸交换率。索格列净下调肝脏脂质生成相关基因并减少从头脂质生成通量，同时增强β-氧化和酮体生成；而恩格列净仅激活氧化通路。 结论：在实验性CKM综合征中，双重SGLT1/2抑制较选择性SGLT2抑制能更有效地减轻动脉粥样硬化和代谢综合征，并且与肝脏脂质代谢重编程相关。这些结果提示，索格列净可能是降低非糖尿病性CKD患者动脉粥样硬化风险的理想候选药物。
背景：钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂可降低心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征患者的心血管死亡风险和慢性肾脏病（CKD）进展，但这种获益主要源于心力衰竭和心血管死亡的减少，而非动脉粥样硬化性血栓事件的减少。索格列净同时抑制肠道SGLT1和肾脏SGLT2，是目前该类药物中唯一被证实可降低CKD患者心肌梗死和卒中发生率的药物。然而，其作用机制尚不明确，且其在非糖尿病性CKD中的疗效尚未得到研究。我们假设，双重SGLT1/2抑制可将全身底物利用重新编程，使其转向脂肪酸氧化，这可能部分解释其保护作用。
方法：采用5/6肾切除术在雄性低密度脂蛋白受体缺陷小鼠中诱导CKD。假手术组和CKD小鼠均接受高脂饮食，并饮用含有索格列净、恩格列净或载体的饮水，持续16周；各药物剂量均可产生相当的葡萄糖分数排泄率。我们通过整体铺片法和主动脉窦分析对动脉粥样硬化进行定量。研究还开展了间接测热法、超声心动图检查、肝脏RNA测序、血浆酰基肉碱谱分析，以及体内棕榈酸氘标记实验。
结果：在糖尿水平和血浆总胆固醇水平相匹配的情况下，与恩格列净相比，索格列净更显著地降低体重、动脉粥样硬化负荷、甘油三酯和TNF-α水平，并使餐后总GLP-1水平升高约3倍；而两种药物对改善蛋白尿和舒张功能的作用相似。尽管出现代偿性摄食过多，索格列净仍可在不依赖体重变化的情况下增加能量消耗，并降低呼吸交换率。索格列净可减少肝脏脂质生成相关基因的表达及从头脂质生成通量，同时增加β-氧化和酮体生成；恩格列净则仅激活氧化通路。
结论：在实验性CKM综合征中，双重SGLT1/2抑制较选择性SGLT2抑制能够更有效地减轻动脉粥样硬化和代谢综合征，并与肝脏脂质代谢的重编程相关。这些结果提示，索格列净可能是降低非糖尿病性CKD患者动脉粥样硬化风险的理想候选药物。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.25.754502v1?rss=1
🏷️ 索格列净 SGLT1/2双重抑制 肝脏脂质代谢重编程 动脉粥样硬化 慢性肾脏病 心血管-肾脏-代谢综合征