RasGRP1促进肠道簇状细胞的高效分化

肠道干细胞和祖细胞通过平衡增殖与谱系承诺来维持上皮稳态，并适应环境挑战。簇状细胞是一类罕见的化学感受谱系，在蠕虫感染期间可响应细胞因子IL-13而迅速扩增；然而，上皮祖细胞状态如何影响这一反应，仍未得到充分阐明。利用遗传小鼠模型、肠道类器官和单细胞分析方法，我们鉴定出Ras鸟嘌呤核苷酸交换因子RasGRP1，其作为一种上皮细胞内在因子，促进高效的簇状细胞分化。Rasgrp1在少数隐窝上皮细胞中表达，而这些细胞不同于Lgr5阳性干细胞。一旦细胞进入簇状细胞分化轨迹，Rasgrp1缺失对簇状细胞成熟的影响很小，包括对簇状细胞转录因子Pou2f3表达的影响。相反，RasGRP1在祖细胞阶段发挥作用，在该阶段限制EGFR驱动的增殖，并支持一种具有转录异质性的短暂扩增状态；这一状态包括一部分表达Pou2f3的细胞，而在Rasgrp1缺失时该状态基本消失。与这一模型一致，EGFR抑制可在Rasgrp1缺失的类器官中恢复簇状细胞数量，并与IL-13协同增强簇状细胞分化。Rasgrp1缺失小鼠表现出簇状细胞增生延迟和蠕虫清除效率降低。相反，与其内源性调控脱钩的组成性上皮RasGRP1过表达可驱动自发性簇状细胞增生并加速寄生虫清除，但会改变肠道上皮谱系之间的平衡。综上，我们的研究鉴定出RasGRP1是一种细胞内在调节因子，能够限制祖细胞增殖并促进其对IL-13的响应，从而将生长因子信号传导、细胞周期调控与免疫驱动的上皮谱系特化相联系。

肠道干细胞和祖细胞通过平衡增殖与谱系承诺来维持上皮稳态，并适应环境挑战。簇状细胞是一类罕见的化学感受谱系，在蠕虫感染期间可响应细胞因子IL-13而迅速扩增；然而，上皮祖细胞状态如何影响这一反应，尚未得到充分理解。利用遗传小鼠模型、肠道类器官和单细胞分析方法，我们鉴定出Ras鸟嘌呤核苷酸交换因子RasGRP1是一种上皮细胞内在的调控因子，可促进高效的簇状细胞分化。Rasgrp1在少数隐窝上皮细胞中表达，这些细胞不同于Lgr5阳性干细胞。一旦细胞进入簇状细胞分化轨迹，Rasgrp1缺失对簇状细胞成熟的影响很小，包括对簇状细胞转录因子Pou2f3表达的影响。相反，RasGRP1在祖细胞阶段发挥作用：它抑制EGFR驱动的增殖，并支持转录状态具有异质性的瞬时扩增状态，其中包括一部分表达Pou2f3的细胞；而在Rasgrp1缺失时，这一细胞状态大部分丧失。与这一模型一致的是，EGFR抑制可恢复Rasgrp1缺失类器官中的簇状细胞数量，并与IL-13协同增强簇状细胞分化。Rasgrp1缺失小鼠表现出延迟的簇状细胞增生和低效的蠕虫清除。相反，与其内源性调控脱钩的上皮RasGRP1组成性过表达会驱动自发性簇状细胞增生并加速寄生虫清除，但同时改变肠道上皮谱系之间的平衡。总之，我们的研究鉴定出RasGRP1是一种细胞内在性调控因子，通过限制祖细胞增殖并促进其对IL-13的响应，将生长因子信号、细胞周期调控与免疫驱动的上皮谱系特化联系起来。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.30.755407v1?rss=1

🏷️ RasGRP1 肠道簇状细胞分化 肠道上皮祖细胞 EGFR信号通路 IL-13免疫响应 肠道类器官