阶段特异性的 NF-κB RelA 和 IRF4 程序驱动 α-突触核蛋白诱导的疾病相关小胶质细胞分化

聚集的α-突触核蛋白（α-syn）积累所引发的小胶质细胞活化是帕金森病（PD）的病理学标志。研究人员已在包括PD在内的多种神经退行性疾病中鉴定出一种独特的活化小胶质细胞状态，即疾病相关性小胶质细胞（DAM）。然而，调控DAM分化的转录与表观遗传程序仍不明确。在本研究中，我们发现，神经元α-syn过表达可驱动小胶质细胞状态逐步向DAM转变，并伴随吞噬活性增强以及细胞因子和趋化因子产生增加。整合转录组学与染色质可及性分析揭示了一个以NF-κB--AP-1--IRF为核心、介导上述状态转变的层级性调控程序。小胶质细胞NF-κB p65（RelA）或IRF4缺失会损害小胶质细胞向DAM的进展，其中RelA和IRF4分别调控早期小胶质细胞活化和后续DAM分化。在人类PD患者的DAM中富集NF-κB、AP-1和IRF基序，支持该调控程序在不同物种间具有保守性。综上，我们的研究确定RelA和IRF4是序贯的、具有阶段特异性的调控因子，共同协调PD中由α-syn诱导的DAM分化。

响应聚集的α-突触核蛋白（α-syn）蓄积而发生的小胶质细胞活化，是帕金森病（PD）的病理学标志。疾病相关小胶质细胞（DAM）是一种独特的活化小胶质细胞状态，已在包括PD在内的多种神经退行性疾病中被发现。然而，调控DAM分化的转录和表观遗传程序仍不清楚。在本研究中，我们发现，神经元α-syn过表达可驱动小胶质细胞状态逐步向DAM转变，并伴随吞噬活性增强以及细胞因子和趋化因子产生增加。整合转录组学与染色质可及性分析揭示了一个支撑这些状态转变的分层式NF-κB–AP-1–IRF调控程序。小胶质细胞NF-κB p65（RelA）或IRF4缺失会损害小胶质细胞向DAM的进展，其中，RelA和IRF4分别调控早期小胶质细胞活化和随后发生的DAM分化。在人类PD患者的DAM中，NF-κB、AP-1和IRF基序的富集支持该调控程序在不同物种间具有保守性。综上所述，我们的研究确立了RelA和IRF4是具有时序性和阶段特异性的调控因子，共同协调PD中由α-syn诱导的DAM分化。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.25.754514v1?rss=1

🏷️ 疾病相关小胶质细胞 α-突触核蛋白 NF-κB/RelA IRF4 帕金森病 神经炎症