Mendel：一种人类遗传变异基础模型，优先识别调控变异并提升基因表达预测能力

人类全基因组关联研究已鉴定出数十万个变异—性状关联，但在等位基因分辨率下解析其机制性后果仍是一个核心瓶颈。在基因组序列语料库上进行预训练的 DNA 基础模型能够学习预测调控活性的特征，但其训练目标主要受所有个体共有的保守背景序列所支配，而非集中于人类遗传变异富集的稀疏变异位点。为此，我们提出 Mendel：一种从头开始、基于人类全基因组序列训练的 DNA 基础模型，其采用以变异为中心的目标函数，将监督集中于参考基因组比对序列背景中的等位基因事件。在留出的个体上，Mendel 的微平均单核苷酸变异（SNV）等位基因预测准确率达到 0.984，而 Evo 2 为 0.311。Mendel 的残余预测困难在顺式表达数量性状位点（cis-eQTL）变异处呈选择性富集，并能优先识别精细定位的因果变异（AUROC 为 0.731）；相比之下，Evo 2 的残差表现接近随机水平。将 Mendel 转化为用于建模的顺式表达先验后，在 GTEx 的全部 50 种组织中，相较于未加权基线模型均提高了预测性能。

人类全基因组关联研究已鉴定出数十万个变异—性状关联，但在等位基因分辨率下解析其作用机制仍是一个核心瓶颈。基于基因组序列语料库进行预训练的 DNA 基础模型能够学习预测调控活性的特征，但其训练目标主要由所有个体共有的保守背景序列所主导，而非集中于人类遗传变异富集的稀疏变异位点。我们在此提出 Mendel，这是一种从头训练的 DNA 基础模型，基于人类全基因组序列，并采用以变异为中心的目标函数，将监督信号集中于参考序列比对背景中的等位基因事件。在留出个体上，Mendel 的微平均单核苷酸变异（SNV）等位基因预测准确率达到 0.984，而 Evo 2 的准确率为 0.311。Mendel 的残余预测难度选择性地富集于顺式表达数量性状位点（cis-eQTL）变异，并能够优先识别经过精细定位的因果变异（AUROC = 0.731）；相比之下，Evo 2 的残差表现接近随机水平。将 Mendel 转化为用于建模的顺式表达先验后，在全部 50 个 GTEx 组织中，其预测性能均优于未加权基线。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.28.755183v1?rss=1

🏷️ DNA基础模型 人类遗传变异 调控变异 顺式表达数量性状位点 基因表达预测