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亨廷顿病（Huntington disease，HD）是一种致死性神经退行性疾病，由亨廷顿蛋白（huntingtin，HTT）基因中的CAG三核苷酸重复扩增所驱动，进而导致神经元毒性和脑萎缩。脑萎缩最初发生于最易受累的脑区——纹状体，随着疾病进展逐渐扩展至皮层及其他脑区。尽管神经元内的细胞自主性机制已得到广泛阐明，但在疾病进展过程中，位于脑边界的脑内废物清除通路如何发生变化，仍知之甚少。本研究利用zQ175DN基因敲入小鼠HD模型，探究了脑边界相关巨噬细胞（border-associated macrophages，BAMs）的结构与功能适应性变化。免疫组织化学分析显示，16月龄zQ175DN小鼠软脑膜BAMs中的CD206^+Lyve1^+亚群呈现年龄依赖性的选择性减少，并且这一变化与脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）流速及血管周围流入的显著受损密切相关。为确定BAMs是否主动驱动CSF流动，我们于10月龄zQ175DN小鼠中，通过脑室内（intracerebroventricular，i.c.v.）注射氯膦酸盐脂质体（clodronate liposomes，CLO）选择性耗竭这些巨噬细胞群体。BAMs的化学消融显著加重了全局性CSF动力学障碍，其表现为CSF荧光示踪剂在血管周围实质通道中的分布减少。关键的是，这种CSF流动障碍导致zQ175DN HD小鼠脑内胞核外突变型亨廷顿蛋白（mutant huntingtin，mHTT）聚集体显著蓄积，而胞核内包涵体未发生显著变化。此外，BAMs耗竭并未改变脑内小胶质细胞或星形胶质细胞增生性反应，表明mHTT负荷的加重是脑内废物清除功能障碍的副产物。综上，我们的结果表明，BAMs是脑边界处CSF流动动力学不可替代的调节者，为应对HD提供了一个独特的非神经元治疗靶点。
亨廷顿病（Huntington disease，HD）是一种致死性神经退行性疾病，由亨廷顿蛋白（huntingtin，HTT）基因中的CAG三核苷酸重复序列扩增所驱动，进而导致神经元毒性和脑萎缩。脑萎缩最初发生于最易受累的脑区——纹状体，并随着疾病进展扩展至皮层及其他脑区。尽管神经元内的细胞自主性机制已得到广泛阐征，但在疾病进展过程中，位于脑边界的脑废物清除通路如何发生变化，仍知之甚少。本研究利用HD的zQ175DN敲入小鼠模型，探究了边界相关巨噬细胞（border-associated macrophages，BAMs）的结构与功能适应性变化。免疫组织化学分析显示，16月龄zQ175DN小鼠软脑膜BAMs中CD206^+Lyve1^+亚群呈现年龄依赖性的选择性减少，这与脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）流速及血管周围流入的显著受损高度相关。为确定BAMs是否主动驱动CSF流动，我们通过脑室内（intracerebroventricular，i.c.v.）注射氯膦酸盐脂质体（clodronate liposomes，CLO），选择性耗竭10月龄zQ175DN小鼠中的这些巨噬细胞群。BAMs的化学消融显著加剧了全局性CSF动力学障碍，其表现为CSF荧光示踪剂在血管周围实质通道中的分布减少。至关重要的是，这种CSF流动衰竭导致zQ175DN HD小鼠脑内细胞核外突变型亨廷顿蛋白（mutant huntingtin，mHTT）聚集体显著蓄积，而细胞核内包涵体未发生显著变化。此外，BAMs耗竭并未改变脑内小胶质细胞或星形胶质细胞增生性胶质化，表明mHTT负荷的加重是脑废物清除功能障碍的副产物。综上所述，我们的结果表明，BAMs是脑边界处CSF流动动力学不可替代的调节者，为对抗HD提供了一个独特的非神经元治疗靶点。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.24.754172v1?rss=1
🏷️ 亨廷顿病 边界相关巨噬细胞 脑脊液流动 脑内废物清除 突变型亨廷顿蛋白聚集