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治疗耐药性仍然是实现结直肠癌（CRC）持久治疗效果的障碍，凸显出鉴定耐药肿瘤细胞脆弱性的必要性。REV7（MAD2L2）是一种多功能基因组维持蛋白，已知其参与REV3依赖性跨损伤合成（TLS），以及有丝分裂进程、纺锤体组织和染色体分离。尽管干扰REV7依赖性的DNA损伤耐受性已成为克服化疗耐药的一种策略，但通过药理学靶向REV7是否会暴露细胞对有丝分裂破坏的脆弱性，目前仍知之甚少。在本研究中，我们考察了靶向REV7的小分子抑制剂C10。该抑制剂可破坏REV7与REV3之间的相互作用。结果发现，C10可增强HCT116和HT29结直肠癌细胞对微管破坏剂秋水仙碱的敏感性，并导致克隆形成存活率显著降低。相比之下，C10并未明显增强细胞对顺铂的敏感性。REV7的遗传性缺失同样提高了细胞对秋水仙碱的敏感性，从而独立支持了REV7依赖性脆弱性与微管破坏之间的联系。C10与秋水仙碱联合处理伴随着显著的有丝分裂期及有丝分裂后细胞核形态改变，包括染色质凝聚/有丝分裂样形态和多核形态，并增加了微核的形成。在HT29细胞中，联合处理还提高了含有多个γ-微管蛋白阳性灶的细胞比例，这与中心体相关组织结构受扰相一致。综上，这些发现支持这样一种模型：REV7依赖性功能有助于细胞耐受并从微管介导的有丝分裂应激中恢复，而破坏REV7与REV3则会使结直肠癌细胞易受有丝分裂扰动的影响。本研究拓展了靶向REV7可能产生的影响，使其超越了REV7在TLS中的经典作用，并提示将REV7定向抑制与有丝分裂扰动相结合，值得作为结直肠癌及其他潜在癌症的一种治疗策略开展进一步研究。
nimrat.chatterjee{at}med.uvm.edu
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治疗耐药性仍是实现结直肠癌（CRC）持久治疗效果的障碍，这凸显了识别耐药肿瘤细胞脆弱性的必要性。REV7（MAD2L2）是一种多功能基因组维护蛋白，已知其在依赖 REV3 的跨损伤合成（TLS）以及有丝分裂进程、纺锤体组织和染色体分离中发挥作用。尽管干扰 REV7 依赖的 DNA 损伤耐受性已成为克服化疗耐药的一种策略，但药理学靶向 REV7 是否会暴露出有丝分裂干扰相关的脆弱性，仍知之甚少。在本研究中，我们考察了靶向 REV7 的小分子抑制剂 C10。该抑制剂可破坏 REV7 与 REV3 的相互作用。我们发现，C10 可增强 HCT116 和 HT29 结直肠癌细胞对微管破坏剂秋水仙碱的敏感性，从而显著降低克隆形成存活率。相比之下，C10 并未实质性增强细胞对顺铂的敏感性。REV7 的遗传性缺失同样提高了细胞对秋水仙碱的敏感性，从而独立支持了 REV7 依赖性微管破坏脆弱性的存在。C10 与秋水仙碱联合处理与有丝分裂期及有丝分裂后核形态的显著改变相关，包括凝缩/有丝分裂样和多核形态，并伴随微核形成增加。在 HT29 细胞中，联合处理还提高了含有多个 γ-微管蛋白阳性灶细胞的比例，这与中心体相关组织受到破坏相一致。综上，这些发现支持这样一种模型：REV7 依赖性功能有助于细胞耐受并从微管介导的有丝分裂应激中恢复，而破坏 REV7 与 REV3 则使结直肠癌细胞易受有丝分裂扰动的影响。本研究拓展了靶向 REV7 所可能产生的影响，使其不再局限于其在 TLS 中的经典作用，并提示将 REV7 定向抑制与有丝分裂扰动相结合，值得作为结直肠癌及可能其他癌症的一种治疗策略开展进一步研究。
利益冲突声明
已声明的资助者信息
美国国家癌症研究所资助项目 R01CA233959
美国国立普通医学科学研究所 R35GM150992
2026 年 UVMCC 试点项目
版权
本预印本的。
保留所有权利。未经许可不得再利用。
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发布于 2026 年 9 月 30 日。
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靶向 REV7 暴露了结直肠癌细胞的有丝分裂脆弱性
Madison Guyette， Sombodhi Bhattacharya， Naveen Kothandaraman， Vihit Gupta， Andrew Crompton， Katherine Boyle， Noah Harrahill， Jon Ramsey， Dmitry M. Korzhnev， Kyle Hadden， NIMRAT CHATTERJEE
bioRxiv 2026.09.29.755408； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.29.755408
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靶向 REV7 暴露了结直肠癌细胞的有丝分裂脆弱性
Madison Guyette， Sombodhi Bhattacharya， Naveen Kothandaraman， Vihit Gupta， Andrew Crompton， Katherine Boyle， Noah Harrahill， Jon Ramsey， Dmitry M. Korzhnev， Kyle Hadden， NIMRAT CHATTERJEE
bioRxiv 2026.09.29.755408； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.29.755408
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.29.755408v1?rss=1
🏷️ REV7靶向抑制 结直肠癌 有丝分裂脆弱性 微管破坏剂 染色体分离 联合治疗