Magel2缺失驱动小胶质细胞吞噬突触并改变普拉德-威利综合征中的神经元-小胶质细胞相互作用

Prader-Willi综合征（PWS）是一种以下丘脑功能障碍、发育迟缓、贪食和认知障碍为特征的神经发育障碍，但其回路异常所涉及的细胞机制仍不明确。在此，我们发现，在PWS小鼠模型中，印记基因Magel2的缺失可重塑小胶质细胞的状态与功能。对下丘脑小胶质细胞进行三维形态计量学分析显示，其结构复杂性降低、领地范围收缩；这些变化在发育早期即出现，且在很大程度上独立于肥胖。对下丘脑组织进行单核RNA测序发现，小胶质细胞发生广泛的转录重编程，涉及免疫信号、细胞通信、核糖体功能、突触组织以及蛋白质翻译等过程，且女性中的影响更为显著。Magel2缺失还增加了小胶质细胞与神经元的接触及突触吞噬，并伴随突触标志物密度降低，提示下丘脑回路的精细化过程存在异常。对PWS个体死后下丘脑组织的分析证实了小胶质细胞结构的改变以及补体参与程度的增加。配体–受体推断进一步揭示了以小胶质细胞为中心的通信网络发生重组，包括黏附、营养支持和免疫信号的改变，这些变化与吞噬活性增强的状态相一致。综上，这些发现表明，小胶质细胞重塑及其突触参与增加是Magel2缺失的核心特征，提示小胶质细胞参与PWS中的下丘脑回路功能障碍，并凸显过度突触修剪是PWS的一种新的功能障碍机制。

Prader-Willi综合征（PWS）是一种神经发育障碍，其特征包括下丘脑功能障碍、发育迟缓、食欲亢进和认知损害，但导致神经环路异常的细胞机制仍不清楚。在此，我们发现，在PWS小鼠模型中，印记基因Magel2的缺失可重塑小胶质细胞的状态与功能。对下丘脑小胶质细胞进行三维形态计量学分析显示，其结构复杂性降低、所占据的组织区域收缩；这些改变在发育早期即已出现，并且在很大程度上独立于肥胖。对下丘脑组织进行单核RNA测序发现，小胶质细胞发生广泛的转录重编程，涉及免疫信号、细胞间通信、核糖体功能、突触组织以及蛋白质翻译等过程，且雌性动物中的影响更为显著。Magel2缺失还增加了小胶质细胞与神经元的接触以及突触吞噬，并伴随突触标志物密度降低，提示下丘脑神经环路的精细化过程存在异常。对PWS患者死后下丘脑组织的分析证实了小胶质细胞结构的改变以及补体参与程度的增加。配体—受体推断进一步揭示了以小胶质细胞为中心的细胞间通信网络发生重组，包括黏附、营养支持和免疫信号的改变，这些变化与吞噬活性增强状态一致。综上所述，本研究发现小胶质细胞重塑和突触参与增加是Magel2缺失的核心特征，提示小胶质细胞参与PWS中的下丘脑神经环路功能障碍，并强调过度突触修剪是PWS的一种新型功能障碍机制。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.30.755583v1?rss=1

🏷️ 普拉德-威利综合征 Magel2缺失 小胶质细胞 突触吞噬 突触修剪 下丘脑回路