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在细胞凋亡过程中，线粒体内膜（MIM）通过尚不明确的机制发生通透化，使线粒体DNA（mtDNA）释放至细胞质中，并在半胱天冬酶活性较低的情况下触发炎性cGAS/STING通路。在此，我们报道，在细胞凋亡过程中，成孔蛋白Gasdermin E（GSDME）的活性形式GSDME-N会在质膜破裂之前损伤线粒体。我们观察到，凋亡细胞及分离的线粒体的MIM中存在GSDME-N孔样纳米组装体，并通过线粒体样膜中GSDME-N孔的冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构对二者进行了关联。锚定结构域深度插入膜内，而该结构域决定了GSDME-N对心磷脂的结合偏好，这支持了其参与成孔的作用。值得注意的是，GSDME耗竭会导致细胞凋亡过程中嵴肿胀、MIM外突以及mtDNA释放减少。随后，在抑制半胱天冬酶的条件下，STING激活及炎症反应均随之减弱。我们的研究结果揭示，GSDME介导细胞凋亡过程中的MIM通透化和mtDNA释放，并阐明了GSDME介导膜损伤的机制。
1 德国科隆大学遗传学研究所、CECAD；德国法兰克福马克斯·普朗克生物物理研究所膜动力学系； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者 Lisa Hohorst 的 ORCID 记录
Raed Shalaby 1 德国科隆大学遗传学研究所、CECAD；德国法兰克福马克斯·普朗克生物物理研究所膜动力学系； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者
Nadine Gehle 2 德国奥斯纳布吕克大学生物学/化学系及细胞纳米分析中心（CellNanOs）； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者 Nadine Gehle 的 ORCID 记录
Zakarya Benayad 3 德国法兰克福马克斯·普朗克生物物理研究所理论生物物理学系； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者
Vincent Z Braun 4 德国法兰克福马克斯·普朗克生物物理研究所膜动力学系； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者 Vincent Z Braun 的 ORCID 记录
Lars Richter 5 德国法兰克福马克斯·普朗克生物物理研究所膜动力学系；德国法兰克福 60438，马克斯-冯-劳厄大街3号，细胞生物物理学国际马克斯·普朗克研究学院（IMPRS）； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者 Lars Richter 的 ORCID 记录
Sina Azami 6 德国科隆大学分子医学中心（CMMC）及科隆衰老相关疾病细胞应激反应卓越集群（CECAD）； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者
KC Farrell 1 德国科隆大学遗传学研究所、CECAD；德国法兰克福马克斯·普朗克生物物理研究所膜动力学系； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者 KC Farrell 的 ORCID 记录
Asma Majoul 4 德国法兰克福马克斯·普朗克生物物理研究所膜动力学系； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者 Asma Majoul 的 ORCID 记录
Shashank Dadsena 7 德国科隆大学遗传学研究所、CECAD； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者 Shashank Dadsena 的 ORCID 记录
Eleonora G. Margheritis 2 德国奥斯纳布吕克大学生物学/化学系及细胞纳米分析中心（CellNanOs）； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者
Christina Kunz 8 德国法兰克福马克斯·普朗克生物物理研究所膜动力学系；德国法兰克福马克斯·普朗克生物物理研究所结构生物学系； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者
Simone Prinz 9 德国法兰克福马克斯·普朗克生物物理研究所电子显微镜平台主管； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者
Laurens Wachsmuth 7 德国科隆大学遗传学研究所、CECAD； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者
Sabine Wilhelm 7 德国科隆大学遗传学研究所、CECAD； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者
Shirin Kappelhoff 2 德国奥斯纳布吕克大学生物学/化学系及细胞纳米分析中心（CellNanOs）； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者
Alfredo Cabrera-Orefice 10 德国吉森尤斯图斯·李比希大学医学院生物化学研究所； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者
Ulrich Brandt 11 荷兰奈梅亨拉德堡德大学医学中心医学创新研究所； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者
Manolis Pasparakis 7 德国科隆大学遗传学研究所、CECAD； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者
Nieves Peltzer 12 德国科隆大学分子医学中心（CMMC）及科隆衰老相关疾病细胞应激反应卓越集群（CECAD）；生物医学遗传学研究所（IBMG）基因组编辑系； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者
Gerhard Hummer 13 德国法兰克福马克斯·普朗克生物物理研究所理论生物物理学系；德国法兰克福大学生物物理学研究所，60438 法兰克福；生命亚细胞结构卓越集群（SCALE），G； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者
Oezkan Yildiz 14 德国法兰克福马克斯·普朗克生物物理研究所结构生物学系；德国法兰克福马克斯·普朗克生物物理研究所结构生物学部； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者
Katia Cosentino 15 德国奥斯纳布吕克大学生物学/化学系及细胞纳米分析中心（CellNanOs）；意大利摩德纳和雷焦艾米利亚大学生物医学、代谢与神经科学系； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者
Ana J. Garcia-Saez 16 德国科隆大学遗传学研究所、CECAD；德国法兰克福马克斯·普朗克生物物理研究所膜动力学系；歌德大学生命亚细胞结构卓越集群（SCALE），法兰克福； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者
通讯作者： ana.garcia{at}biophys.mpg.de
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在细胞凋亡过程中，线粒体内膜（MIM）通过尚不明确的机制发生通透化，使线粒体 DNA（mtDNA）释放至胞质中；在半胱天冬酶活性较低的情况下，这一过程会触发炎症性 cGAS/STING 通路。本研究报告，在细胞凋亡过程中，成孔蛋白 Gasdermin E（GSDME）的活性形式（GSDME-N）会在线粒体发生损伤、质膜破裂之前破坏线粒体。我们在凋亡细胞及分离的线粒体的线粒体内膜中观察到 GSDME-N 形成的类孔纳米组装体，并通过 GSDME-N 在类线粒体膜中的孔道冷冻电镜结构，将这些观察结果联系起来。锚定结构域深度插入膜内，而该结构域决定了 GSDME-N 对心磷脂的结合偏好，这支持了其参与孔道形成的作用。值得注意的是，耗竭 GSDME 可减少细胞凋亡过程中的嵴肿胀、线粒体内膜外突以及 mtDNA 释放。随后，在抑制半胱天冬酶的条件下，这些变化会进一步降低 STING 激活和炎症反应。本研究揭示了 GSDME 在细胞凋亡过程中介导线粒体内膜通透化和 mtDNA 释放，并阐明了 GSDME 介导膜损伤的机制。
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发布于 2026 年 9 月 30 日。
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凋亡线粒体释放 mtDNA 的 Gasdermin E 介导结构机制
Lisa Hohorst， Raed Shalaby， Nadine Gehle， Zakarya Benayad， Vincent Z Braun， Lars Richter， Sina Azami， KC Farrell， Asma Majoul， Shashank Dadsena， Eleonora G. Margheritis， Christina Kunz， Simone Prinz， Laurens Wachsmuth， Sabine Wilhelm， Shirin Kappelhoff， Alfredo Cabrera-Orefice， Ulrich Brandt， Manolis Pasparakis， Nieves Peltzer， Gerhard Hummer， Oezkan Yildiz， Katia Cosentino， Ana J. Garcia-Saez
bioRxiv 2026.09.29.755391； DOI： https://doi.org/10.64898/2026.09.29.755391
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凋亡线粒体释放 mtDNA 的 Gasdermin E 介导结构机制
Lisa Hohorst， Raed Shalaby， Nadine Gehle， Zakarya Benayad， Vincent Z Braun， Lars Richter， Sina Azami， KC Farrell， Asma Majoul， Shashank Dadsena， Eleonora G. Margheritis， Christina Kunz， Simone Prinz， Laurens Wachsmuth， Sabine Wilhelm， Shirin Kappelhoff， Alfredo Cabrera-Orefice， Ulrich Brandt， Manolis Pasparakis， Nieves Peltzer， Gerhard Hummer， Oezkan Yildiz， Katia Cosentino， Ana J. Garcia-Saez
bioRxiv 2026.09.29.755391； DOI： https://doi.org/10.64898/2026.09.29.755391
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.29.755391v1?rss=1
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