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酒精使用障碍具有遗传性，近期开展的大规模全基因组关联研究已发现与酒精摄入和问题性酒精使用相关的新型遗传位点。其中一个基因是Slc39a8，该基因编码离子转运体ZIP8，负责将锌及其他金属离子转运至细胞内。Slc39a8具有高度多效性，其一个常见错义变异与问题性酒精使用减少相关。在本研究中，我们采用Slc39a8杂合（HET）敲除小鼠及其野生型（WT）同窝小鼠，探究基因功能降低对两种自愿性酒精摄入模型（黑暗中饮酒和间歇性进入两瓶选择实验）以及焦虑样和抑郁样行为的影响。我们发现，在间歇性进入两瓶选择实验中，HET小鼠的酒精摄入量低于WT小鼠。在旷场实验和强迫游泳实验中，未发现基因型在基线运动活动、焦虑样行为或抑郁样行为方面存在差异。Slc39a8 mRNA表达和酒精代谢实验表明，HET小鼠脑内Slc39a8表达降低，而酒精代谢未发生改变。对基础状态及酒精摄入后的锌水平进行测定显示，乙醇暴露后，HET小鼠肝脏中的锌浓度低于WT小鼠，而血液中的锌浓度高于WT小鼠。进一步利用激光烧蚀电感耦合等离子体质谱（LA-ICP-MS）分析未经处理的Slc39a8 HET小鼠和WT小鼠脑内多种微量金属的空间分布，结果显示，锌和铁水平存在区域特异性的基因型差异。这些结果表明，Slc39a8直接参与乙醇摄取行为，而这种作用似乎并非由酒精代谢、情感状态或运动活动所致。此外，我们证实该动物模型表现出组织特异性和脑区特异性的锌水平改变，为未来研究潜在机制提供了依据。
Slc39a8基因型对乙醇摄入及相关表型影响的功能验证与表征 | bioRxiv
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Slc39a8基因型对乙醇摄入及相关表型影响的功能验证与表征
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Andre Lucas Silva-Borges
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Donna-Jael G Paredes
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Rebeka Sultana
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Cecilia G Pareja
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Amanda M Barkley-Levenson
DOI： https://doi.org/10.64898/2026.09.24.754187
Andre Lucas Silva-Borges 新墨西哥大学健康科学中心
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通讯作者： abarkleylevenson{at}salud.unm.edu
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摘要
酒精使用障碍具有遗传性。近期的大规模全基因组关联研究发现了多个新的遗传位点，这些位点与酒精摄入和问题性酒精使用相关。其中一个基因是Slc39a8，该基因编码离子转运蛋白ZIP8，负责将锌及其他金属离子转运入细胞。Slc39a8具有高度多效性，其一个常见的错义变异与问题性酒精使用减少相关。本研究采用Slc39a8杂合（HET）敲除小鼠及其野生型（WT）同窝小鼠，考察基因功能降低对两种自愿饮酒模型（暗期饮酒和间歇性进入双瓶选择）以及焦虑样和抑郁样行为的影响。我们发现，在间歇性进入双瓶选择程序中，HET小鼠的酒精摄入量低于WT小鼠。在旷场实验和强迫游泳实验中，未发现基因型在基础运动活动、焦虑样行为或抑郁样行为方面存在差异。Slc39a8 mRNA表达和酒精代谢实验显示，HET小鼠脑内Slc39a8表达降低，而酒精代谢未发生变化。对锌水平进行基础测量及酒精摄入后的测量发现，乙醇暴露后，HET小鼠肝脏中的锌浓度低于WT小鼠，而血液中的锌浓度高于WT小鼠。进一步采用激光烧蚀电感耦合等离子体质谱（LA-ICP-MS）分析未经处理的Slc39a8 HET小鼠和WT小鼠脑内多种微量金属的空间分布，结果显示，锌和铁水平存在脑区特异性的基因型差异。这些结果表明，Slc39a8直接参与乙醇摄入行为，而这种作用似乎并非由代谢、情感状态或运动活动所致。此外，我们证实该动物模型存在组织特异性和脑区特异性的锌水平改变，为未来研究潜在机制提供了依据。
利益冲突声明
资助信息声明
美国国家酒精滥用与酒精中毒研究所， https://ror.org/02jzrsm59，R00AA027835
美国国立普通医学科学研究所， https://ror.org/04q48ey07，P20GM130422
版权
本预印本的。
本预印本根据CC-BY-NC-ND 4.0国际许可协议提供。
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发布于2026年9月30日。
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Amanda M Barkley-Levenson
bioRxiv 2026.09.24.754187； DOI： https://doi.org/10.64898/2026.09.24.754187
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Amanda M Barkley-Levenson
bioRxiv 2026.09.24.754187； DOI： https://doi.org/10.64898/2026.09.24.754187
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.24.754187v1?rss=1
🏷️ Slc39a8基因功能 乙醇摄入行为 锌离子转运 酒精使用障碍 基因敲除小鼠 微量金属分布