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前列腺癌（PCa）是美国男性中最常确诊的癌症，也是癌症死亡的第二大原因。转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是PCa的一种临床晚期形式，通常伴随更强的侵袭性、更高的转移潜能和更高的发病负担，同时对紫杉烷类药物（TX）产生耐药的风险也更高，而TX是mCRPC的一线化疗药物。此外，癌症干性和上皮-间质转分化（EMT）可能促进mCRPC的侵袭性及耐药性的产生。在本研究中，我们应用自主开发的药物研发流程secDrug——一种利用药理基因组学数据驱动的计算算法——证明TAK-715（一种p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和酪蛋白激酶δ/ε的双重抑制剂）是治疗这些PCa晚期/致死性变异形式的有前景药物。通过对一组mCRPC细胞系进行体外细胞毒性实验及随后基于细胞的功能实验，这些细胞系涵盖对TX敏感的mCRPC、克隆来源的TX耐药细胞系以及一种高度侵袭性的mCRPC转移变异株，我们证实了TAK-715单药治疗及其与TX联合治疗的疗效，其中包括对癌症干样细胞的作用。进一步研究表明，TAK-715的促凋亡作用通过线粒体介导的途径实现。对整体肿瘤进行RNA测序并开展通路分析发现，与TAK-715单药治疗相关的首要分子网络是与线粒体功能障碍和细胞周期阻滞相关的基因。HES1是与淋巴结转移和PCa进展相关的基因，也是差异表达最显著的基因。单细胞转录组学分析显示，TAK-715治疗可削弱导致癌症干性、转移和耐药性的亚克隆细胞群。我们进一步利用多个患者数据集进行计算机模拟分析，验证了这些发现的临床意义。我们的结果表明，TAK-715治疗有望降低耐药性、侵袭性及干样mCRPC细胞中的致癌进展和癌症干细胞样活性。
p38α MAPK与酪蛋白激酶δ/ε双重抑制：一种针对AR非依赖性和紫杉烷耐药性晚期前列腺癌的新型治疗策略｜bioRxiv
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# p38α MAPK与酪蛋白激酶δ/ε双重抑制：一种针对AR非依赖性和紫杉烷耐药性晚期前列腺癌的新型治疗策略
Sayak Chakravarti， Suman Mazumder， Farnaz Hemmati， Farshad Amiri， Sarah Batten， Panagiotis Mistriotis， Robert Arnold， Ujjal K Mukherjee， Taraswi Mitra Ghosh， 查看ORCID主页 Amit Kumar Mitra
doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.29.754128
Sayak Chakravarti 1 奥本大学； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者
Suman Mazumder 1 奥本大学； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者
Farnaz Hemmati 1 奥本大学； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者
Farshad Amiri 1 奥本大学； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者
Sarah Batten 1 奥本大学； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者
Panagiotis Mistriotis 1 奥本大学； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者
Robert Arnold 1 奥本大学； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者
Ujjal K Mukherjee 2 伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者
Taraswi Mitra Ghosh 3 布莱根妇女医院 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者
Amit Kumar Mitra 1 奥本大学； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者
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通讯作者： akm0060{at}auburn.edu
## 摘要
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## 摘要
前列腺癌（PCa）是美国男性中最常诊断的癌症，也是癌症死亡的第二大原因。转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是PCa的一种临床晚期形式，通常伴随着更强的侵袭性、更高的转移潜能、更高的发病负担，以及对紫杉烷类药物（TX）产生耐药性的更高风险；紫杉烷类药物是mCRPC的一线化疗药物。此外，癌症干性和上皮-间质转化（EMT）可能促进mCRPC的侵袭性及耐药性的产生。
在本研究中，我们应用了自主开发的药物研发流程secDrug。该流程利用基于药物基因组学数据的计算算法，证明TAK-715——一种p38α MAPK和酪蛋白激酶δ/ε双重抑制剂——是治疗这些晚期/致死性PCa变异类型的有前景药物。
我们首先开展体外细胞毒性检测，随后在一组mCRPC细胞系中进行基于细胞的功能实验。这组细胞系包括代表TX敏感型mCRPC的细胞系、克隆来源的TX耐药细胞系，以及一种高度侵袭性的mCRPC转移变异株。结果表明，TAK-715单药治疗以及其与TX联用均具有疗效，包括对癌症干样细胞的作用。进一步研究显示，TAK-715的促凋亡作用是通过线粒体介导的途径实现的。对肿瘤总体RNA进行测序并开展通路分析后发现，与线粒体功能障碍和细胞周期阻滞相关的基因是TAK-715单药处理所涉及的主要分子网络。HES1是差异表达最显著的基因；该基因与淋巴结转移和PCa进展相关。单细胞转录组学分析显示，TAK-715治疗能够削弱导致癌症干性、转移和耐药性的亚克隆细胞群。我们进一步利用多个患者数据集开展计算机模拟分析，验证了这些发现的临床意义。
我们的结果表明，TAK-715治疗有望降低耐药性、侵袭性及干样mCRPC细胞的致癌进展和癌症干细胞样活性。
## 利益冲突声明
## 版权
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发表于2026年9月30日。
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Sayak Chakravarti， Suman Mazumder， Farnaz Hemmati， Farshad Amiri， Sarah Batten， Panagiotis Mistriotis， Robert Arnold， Ujjal K Mukherjee， Taraswi Mitra Ghosh， Amit Kumar Mitra
bioRxiv 2026.09.29.754128； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.29.754128
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《p38α MAPK与酪蛋白激酶δ/ε双重抑制：一种针对AR非依赖性和紫杉烷耐药性晚期前列腺癌的新型治疗策略》
Sayak Chakravarti， Suman Mazumder， Farnaz Hemmati， Farshad Amiri， Sarah Batten， Panagiotis Mistriotis， Robert Arnold， Ujjal K Mukherjee， Taraswi Mitra Ghosh， Amit Kumar Mitra
bioRxiv 2026.09.29.754128； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.29.754128
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.29.754128v1?rss=1
🏷️ 晚期前列腺癌 紫杉烷耐药 p38α MAPK 酪蛋白激酶δ/ε 癌症干细胞 药理基因组学