CMT1A中的慢性增殖与胶质细胞异质性：RUNX2阳性施旺细胞和神经内膜成纤维细胞的参与

Charcot-Marie-Tooth 1A型（CMT1A）是最常见的遗传性周围神经病，其病因是周围髓鞘蛋白22（PMP22）基因重复，并以髓鞘形成异常和髓鞘成熟缺陷为特征。细胞过多是该疾病的显著特征，尽管其来源、持续存在的原因及潜在机制仍存在争议。在本研究中，我们对2至12月龄野生型（WT）和CMT1A大鼠的坐骨神经进行了纵向分析。结果表明，CMT1A神经中存在持续性的细胞增殖，并延续至成年期。批量RNA测序数据进一步证实了这一表型，显示增殖相关基因特征持续富集。细胞类型特征分析显示，CMT1A神经中未成熟、神经嵴相关以及上皮-间质转化（EMT）相关的转录程序呈过度代表。在上调幅度最大的基因中，RUNX2在转录本和蛋白水平均表现出强烈且持续的表达。鉴于RUNX2在损伤反应激活中的关键作用，CMT1A神经中还显著富集SOX10⁺JUN⁺细胞；这些细胞仅与SOX10⁺RUNX2⁺细胞部分重叠，表明损伤样施旺细胞（SC）程序发生了适应不良性激活。有趣的是，我们检测到SMOC2的显著上调。SMOC2是一种由神经内膜成纤维细胞选择性表达的细胞外基质蛋白，这提示非经典细胞类型被激活，并伴随细胞外基质重塑异常。综上，这些数据表明，CMT1A周围神经具有由持续性增殖、上皮-间质转化以及失调的损伤反应转录程序共同驱动的慢性细胞过多状态，整体提示进行性、多细胞参与的神经重塑可能是该疾病的重要病理机制。

Charcot-Marie-Tooth 1A 型（CMT1A）是最常见的遗传性周围神经病，其病因是外周髓鞘蛋白22（PMP22）基因重复，并以髓鞘形成异常和髓鞘成熟缺陷为特征。细胞过多是该疾病的显著特征之一，但其起源、持续存在的原因及潜在机制仍存在争议。在本研究中，我们对2至12月龄野生型（WT）和CMT1A大鼠的坐骨神经进行了纵向分析。结果表明，CMT1A神经存在持续性细胞增殖，并延续至成年期。散装RNA测序数据进一步证实了这一表型，显示与增殖相关的基因特征持续富集。细胞类型特征分析发现，CMT1A神经中未成熟相关、神经嵴相关以及上皮-间质转化（EMT）相关的转录程序均出现过度代表。在上调幅度最大的基因中，RUNX2在转录本和蛋白水平均表现出强烈且持续的表达。与RUNX2在损伤反应激活中的关键作用一致，CMT1A神经中SOX10+JUN+细胞也显著富集；这些细胞仅有部分与SOX10+RUNX2+细胞重叠，提示损伤样施万细胞（SC）程序发生了适应不良性激活。有趣的是，我们检测到SMOC2显著上调。SMOC2是一种由神经内膜成纤维细胞选择性表达的细胞外基质蛋白，这提示非经典细胞类型被激活，并伴随细胞外基质重塑异常。综上，这些数据表明，CMT1A周围神经以持续性增殖、EMT及损伤相关转录程序失调所驱动的慢性细胞过多为特征，整体指向进行性、多细胞参与的神经重塑可能是该疾病的重要发病机制。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.25.754314v1?rss=1

🏷️ CMT1A 施旺细胞 神经内膜成纤维细胞 RUNX2 细胞增殖 神经重塑