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PERK（内质网激酶）活性及其信号传导的细微变化可能改变应激反应的结局。PERK存在3种常见的外显子单核苷酸变异，它们常作为PERK单倍型B（PERK B）的一部分共同遗传。PERK B存在于全球28%的人群中，并与多种慢性神经退行性疾病相关，尽管其对PERK活性的影响仍存在争议。我们提出假设：PERK-B与活性增强相关，从而改变应激反应和应激耐受性；而轻微但持续升高的PERK活性，若与其他环境或遗传风险因素共同存在，则可能导致不良结局。利用新型PERK-B敲入小鼠以及野生型PERK A小鼠，对神经元培养物中主要PERK单倍型PERK A与PERK B的应激反应进行比较，结果显示两者存在差异性但具有短暂性的变化。内质网应激后，在含有星形胶质细胞的神经元培养物中，表达PERK B的细胞在PERK活性达到峰值时（2小时）表现出与PERK经典底物eIF2磷酸化相似的水平，而在4至6小时则显示出更高水平；相比之下，单纯神经元培养物未表现出这一现象，这与PERK信号传导动力学发生改变相一致。与PERK-A神经元培养物相比，经低剂量PERK特异性激活剂预处理的PERK-B神经元培养物对N-甲基-D-天冬氨酸诱导的细胞死亡表现出更高的易感性，提示其获得性应激耐受能力受损。此外，神经元—星形胶质细胞共培养实验显示，所观察到的获得性应激耐受差异取决于星形胶质细胞的基因型。PERK-B与应激反应的短暂性变化及应激耐受性降低相关，并导致细胞对应激的易感性升高；尽管这些变化是短暂的，且效应幅度较小至中等，但鉴于其可能促成神经退行性疾病总体遗传易感性，因而具有临床意义。
PERK是一种内质网激酶，其活性和信号传导的细微变化可能改变应激反应的结局。PERK存在三个常见的外显子单核苷酸变异，这些变异通常作为PERK单倍型B（PERK B）的一部分共同遗传。PERK B见于全球28%的人群，并与多种慢性神经退行性疾病相关，尽管其对PERK活性的影响仍存在争议。我们提出假设：PERK-B与活性增强相关，可改变应激反应和应激耐受性；而轻微但持续升高的PERK活性与其他环境或遗传风险因素共同作用，将导致不良结局。利用新型PERK-B敲入小鼠以及野生型PERK A小鼠，在神经元培养物中比较主要PERK单倍型PERK A与PERK B的应激反应后发现，两者存在差异性且具有短暂性的变化。内质网应激后，在含有星形胶质细胞的神经元培养物中，表达PERK B的细胞在PERK活性达到峰值的时间点（2小时）表现出与PERK相应经典底物eIF2磷酸化水平相近的情况，而在4至6小时时其磷酸化水平更高；相比之下，仅含神经元的培养物未表现出这一现象，这与PERK信号传导动力学发生改变相一致。与PERK-A神经元培养物相比，经低剂量PERK特异性激活剂预处理的PERK-B神经元培养物对N-甲基-D-天冬氨酸诱导的细胞死亡更加易感，提示其获得性应激耐受性受损。此外，神经元—星形胶质细胞共培养实验显示，所观察到的获得性应激耐受性差异取决于星形胶质细胞的基因型。PERK-B与应激反应的短暂变化及应激耐受性降低、细胞对应激的易感性增强相关；尽管这些影响具有短暂性，且效应程度较小至中等，但鉴于其可能参与构成神经退行性疾病的总体遗传易感性，因此具有临床意义。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.29.755429v1?rss=1
🏷️ EIF2AK3遗传变异 PERK信号通路 内质网应激 星形胶质细胞 神经元应激耐受 神经退行性疾病