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已知致癌突变以非随机的频率发生于特定热点位点，但这些热点形成的结构与热力学因素仍缺乏充分认识。本研究对10个癌基因家族中的22个癌症突变热点进行了分子动力学模拟，并将其模拟为组蛋白-DNA复合物。在22个突变中的18个突变中，热力学效应主要局限于距离DNA-组蛋白界面6 Å以内的区域（平均捕获率为104%）；在热力学效应最显著的情况下，范德华相互作用起主导作用。这表明，致癌突变是通过精确的局部接触变化改变核小体结合，而非引发整体结构重排。进一步分析发现，热力学稳定性呈现出与基因家族相关的模式。RAS家族突变总体表现出使核小体稳定化的一致趋势（平均ΔΔG = −4.82 kcal mol⁻¹），而激酶结构域突变则总体趋向于使核小体 destabilize（平均ΔΔG = +40.12 kcal mol⁻¹）；在本探索性分析中，这一差异达到了统计学显著性（Mann–Whitney U检验，p = 0.008）。这种界面特异性机制与基因家族相关的热力学模式相结合，为理解核小体层面对癌症热点突变生物学的贡献提供了一个生物物理学框架。
致癌突变对核小体-DNA结合稳定性的基因家族依赖性热力学效应：针对22个癌症热点位点的比较分子动力学研究 | bioRxiv
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致癌突变对核小体-DNA结合稳定性的基因家族依赖性热力学效应：针对22个癌症热点位点的比较分子动力学研究
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https://doi.org/10.64898/2026.09.28.754892
Shlomo Freudenberger 1 叶史瓦大学；
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已知致癌突变以非随机频率发生于特定热点位点，但这些热点背后的结构与热力学因素仍未得到充分理解。本研究针对10个癌基因家族中的22个癌症热点位点开展了分子动力学模拟，并将其模拟为组蛋白-DNA复合物。在22个突变中的18个突变中，热力学效应主要局限于距离DNA-组蛋白界面6 Å以内的区域（平均捕获率为104%）；在热力学效应处于极端值的情况下，范德华相互作用是驱动该效应的主要因素。这表明，致癌突变通过精确的局部接触变化改变核小体结合，而非引发整体结构重排。进一步分析揭示了热力学稳定性中与基因家族相关的模式。RAS家族突变表现出一致的核小体稳定化趋势（平均 ΔΔG = −4.82 kcal mol−1），而激酶结构域突变则趋向于使核小体失稳（平均 ΔΔG = +40.12 kcal mol−1）；在本探索性分析中，两者之间的差异达到了统计学显著性（Mann–Whitney U检验，p = 0.008）。这种界面特异性机制与基因家族相关的热力学模式相结合，为理解核小体层面对癌症热点突变生物学的作用提供了一个生物物理学框架。
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作者已声明不存在利益冲突。
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该预印本依据 CC-BY 4.0 国际许可协议公开。
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发布于2026年9月30日。
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致癌突变对核小体-DNA结合稳定性的基因家族依赖性热力学效应：针对22个癌症热点位点的比较分子动力学研究
Shlomo Freudenberger
，
Evan Boczko
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Sanjay Goel
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Radhashree Maitra
bioRxiv 2026.09.28.754892； DOI：
https://doi.org/10.64898/2026.09.28.754892
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致癌突变对核小体-DNA结合稳定性的基因家族依赖性热力学效应：针对22个癌症热点位点的比较分子动力学研究
Shlomo Freudenberger
，
Evan Boczko
，
Sanjay Goel
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Radhashree Maitra
bioRxiv 2026.09.28.754892； DOI：
https://doi.org/10.64898/2026.09.28.754892
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.28.754892v1?rss=1
🏷️ 致癌突变 核小体-DNA结合 分子动力学模拟 热力学稳定性 基因家族依赖性 癌症热点