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基孔肯雅病毒（CHIKV）感染可引起急性发热性疾病，并常进展为慢性关节痛。尽管单核细胞是CHIKV的靶细胞，但病毒暴露是否驱动其分化为巨噬细胞，从而维持持续性炎症，仍未得到充分阐明。为此，我们整合了急性期和恢复期儿科CHIKV患者的转录组学分析、CHIKV感染条件下原代人单核细胞体外分化为巨噬细胞的研究，以及感染后第28天免疫健全小鼠慢性CHIKV关节炎模型中关节相关巨噬细胞的单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析。在急性期患者中，我们观察到单核细胞/巨噬细胞标志物显著上调，同时伴有强烈的、依赖干扰素（IFN）的JAK-STAT信号通路激活。在体外，CHIKV感染的单核细胞分化为持续感染的巨噬细胞（MDM-CHIKV），其转录特征与M1型极化谱高度一致。这些细胞表现出依赖STAT1/NF-κB的炎症反应、干扰素刺激基因（ISG）诱导以及增强的抗原呈递能力。值得注意的是，MDM-CHIKV可特异性产生IFN-π/IL-27，揭示了一条替代性的非经典通路：即使缺乏经典I型IFN，JAK-STAT信号激活仍可持续存在。在功能上，MDM-CHIKV摄取免疫复合物后表现出增强的呼吸爆发，提示FcγR介导的病理机制；同时，这些细胞还具有补体激活能力和T细胞刺激能力。然而，在TLR4刺激下，这些细胞通过IL-10和TGF-β仍保留部分调节性应答；这种混合型免疫表型为复发性关节痛提供了潜在的机制性解释。此外，小鼠关节的scRNA-seq分析证实，持续性CHIKV复制局限于一个与MDM-CHIKV相似的特定巨噬细胞亚群，从而确定这些细胞是体内主要的病毒储存库。与人类研究结果一致，小鼠关节相关巨噬细胞亚群表现出升高的IFN-π/IL-27表达，并伴随强烈的NF-κB/STAT1依赖性炎症特征（Tnf、Il1β、Il6、Ccl2、Ccl5、Cxcl9、Cxcl10、Cxcl1-3和/或Ptgs2），凸显了其在维持慢性关节炎中的关键作用。综上所述，我们的研究结果表明，CHIKV可主动驱动单核细胞向巨噬细胞分化，使其形成一种持续感染、偏向M1型的混合表型；该细胞群既充当病毒储存库，又促进促关节炎性炎症。因此，巨噬细胞重编程、非经典IFN-π/IL-27-STAT1轴、FcγR介导的吞噬作用以及补体激活，构成了关键的致病节点，并有望成为减轻CHIKV感染后慢性关节病变的治疗靶点。
基孔肯雅病毒（CHIKV）感染可引起急性发热性疾病，并常进一步发展为慢性关节痛。尽管单核细胞是CHIKV的靶细胞，但病毒暴露是否驱动其向巨噬细胞分化，从而维持持续性炎症，尚未得到充分阐明。为此，我们整合分析了儿童CHIKV患者急性期和恢复期的转录组数据、CHIKV感染条件下原代人单核细胞向巨噬细胞体外分化的过程，以及感染后第28天免疫功能正常的小鼠慢性CHIKV关节炎模型中关节相关巨噬细胞的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据。在急性期患者中，我们观察到单核细胞/巨噬细胞标志物显著上调，并伴随强烈的、依赖干扰素（IFN）的JAK-STAT信号激活。在体外，CHIKV感染的单核细胞分化为持续感染的巨噬细胞（MDM-CHIKV），其转录特征与M1型极化密切一致。这些细胞表现出依赖STAT1/NF-κB的炎症反应、干扰素刺激基因（ISG）诱导以及增强的抗原呈递能力。值得注意的是，MDM-CHIKV特异性产生IFN-π/IL-27，揭示出一种替代性的非经典通路：即使缺乏经典的I型IFN，JAK-STAT信号仍可持续激活。在功能上，MDM-CHIKV摄取免疫复合物后表现出增强的呼吸爆发，提示FcγR介导的病理作用；同时，这些细胞还具有补体激活和刺激T细胞的能力。然而，在TLR4刺激下，这些细胞仍可通过IL-10和TGF-β保留部分调节性反应；这种混合型免疫表型为复发性关节痛提供了潜在的机制解释。此外，小鼠关节的scRNA-seq结果证实，持续性CHIKV复制局限于一个独特的、与MDM-CHIKV相似的巨噬细胞亚群，从而确立了这些细胞作为体内主要病毒储存库的地位。与人类研究结果一致，小鼠关节相关巨噬细胞亚群表现出升高的IFN-π/IL-27表达，并伴随强烈的NF-κB/STAT1依赖性炎症特征（Tnf、Il1β、Il6、Ccl2、Ccl5、Cxcl9、Cxcl10、Cxcl1-3和/或Ptgs2），凸显了其在维持慢性关节炎中的关键作用。综上所述，我们的研究结果表明，CHIKV可主动驱动单核细胞向巨噬细胞分化，使其形成一种持续感染、M1偏倚的混合型表型；该细胞既充当病毒储存库，又促进促关节炎性炎症。因此，巨噬细胞重编程、非经典IFN-π/IL-27-STAT1轴、FcγR介导的吞噬作用以及补体激活，均成为关键的致病节点和缓解CHIKV感染后慢性关节病变的潜在治疗靶点。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.24.754283v1?rss=1
🏷️ 基孔肯雅病毒 慢性关节炎 巨噬细胞病毒储库 IFN-π/IL-27-STAT1信号轴 NF-κB炎症通路 单细胞RNA测序