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线粒体DNA（mtDNA）不稳定性是癌症中日益受到关注的特征，但其对肿瘤微环境（TME）和肿瘤进展的生物学影响尚未得到充分阐明。利用自发性Braf^V600E^/Pten^-/-^黑色素瘤模型中黑色素细胞特异性的线粒体转录因子A（TFAM）条件性沉默，我们证明，肿瘤细胞内源性mtDNA不稳定性以cGAS依赖的方式加速黑色素瘤生长和转移播散。对肿瘤早期和晚期阶段进行转录组分析显示，mtDNA不稳定性驱动肿瘤微环境（TME）发生时间依赖性的重塑，其特征是早期形成富含I型干扰素（IFN）的炎症状态，并随着肿瘤进展诱导免疫调节程序。肿瘤相关巨噬细胞是受肿瘤细胞内源性mtDNA应激信号重塑的主要免疫细胞类型，表现为早期炎症状态富集，随后转向与凋亡细胞清除相关的组织适应性状态。与mtDNA不稳定性相关的早期巨噬细胞特征与人类黑色素瘤中有利于生存和治疗反应的状态相对应，而晚期特征则与多个独立队列中预后不良和治疗耐药相关的状态相对应。抗PD-1治疗延缓了mtDNA不稳定性肿瘤的进展，这与早期富含IFN的免疫状态所形成的治疗敏感窗口相一致。这些发现表明，肿瘤细胞内源性mtDNA不稳定性是驱动免疫-基质成分发生时间依赖性重塑的因素，能够促进黑色素瘤进展并塑造治疗反应。
肿瘤细胞内在性 mtDNA 不稳定性驱动 cGAS 依赖性的黑色素瘤免疫微环境时序重塑 | 的特征，但其对肿瘤微环境（TME）及肿瘤进展的生物学影响仍未得到充分阐明。我们在自发形成的 Braf^V600E/Pten^-/- 黑色素瘤模型中，采用黑色素细胞特异性的线粒体转录因子 A（TFAM）条件性沉默，证明肿瘤细胞内在性 mtDNA 不稳定性以 cGAS 依赖性方式加速黑色素瘤生长及转移性播散。对肿瘤早期和晚期阶段进行转录组分析显示，mtDNA 不稳定性可驱动肿瘤微环境（TME）的时序性重塑，其特征是早期富含 I 型干扰素（IFN）的炎症状态，并在肿瘤进展过程中诱导免疫调节程序。肿瘤相关巨噬细胞是受肿瘤细胞内在性线粒体 DNA 应激信号重塑最显著的主要免疫细胞类型，表现为早期炎症状态富集，并逐渐转向与凋亡细胞清除（efferocytosis）相关的组织适应性状态。早期与 mtDNA 不稳定性相关的巨噬细胞特征与人类黑色素瘤中有利于生存及治疗应答的状态相对应，而晚期特征则与多个独立队列中预后不良及治疗耐药相关的状态相对应。抗 PD-1 治疗可延缓 mtDNA 不稳定性肿瘤的进展，这与早期富含 IFN 的免疫状态所形成的治疗敏感窗口相一致。这些发现确立了肿瘤细胞内在性 mtDNA 不稳定性是驱动免疫—基质时序性重塑的因素，可促进黑色素瘤进展并影响治疗应答。
利益冲突声明
资助者信息声明
美国国家癌症研究所，P30CA034196
美国国家心肺血液研究所，R01HL148153
德克萨斯州癌症预防与研究所，RP170734
美国癌症协会，PF-26-1594975-01，PF-25-1420432-01
版权
本预印本的。
保留所有权利。未经许可不得重复使用。
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发布于 2026 年 9 月 30 日。
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肿瘤细胞内在性 mtDNA 不稳定性驱动 cGAS 依赖性的黑色素瘤免疫微环境时序重塑
Abate Bashaw，Ashley Winters，Yuanjiu Lei，Luiza Ferreira Araujo，Do Gia Tam Vo，Arunachalam Sekar，John F Bachman，Paige S Graves，Melissa Pineda，Jill C Rubinstein，Gerald Shadel，Marcus Bosenberg，Laura C West，Phillip West
bioRxiv 2026.09.28.755003； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.28.755003
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肿瘤细胞内在性 mtDNA 不稳定性驱动 cGAS 依赖性的黑色素瘤免疫微环境时序重塑
Abate Bashaw，Ashley Winters，Yuanjiu Lei，Luiza Ferreira Araujo，Do Gia Tam Vo，Arunachalam Sekar，John F Bachman，Paige S Graves，Melissa Pineda，Jill C Rubinstein，Gerald Shadel，Marcus Bosenberg，Laura C West，Phillip West
bioRxiv 2026.09.28.755003； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.28.755003
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.28.755003v1?rss=1
🏷️ 线粒体DNA不稳定性 cGAS信号通路 黑色素瘤 肿瘤免疫微环境 肿瘤相关巨噬细胞 免疫治疗