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摘要 背景：高级别浆液性卵巢癌（high-grade serous ovarian cancer，HGSC）的特征是广泛的基因组异质性以及频繁发生的促进复制压力（replication stress，RS）的基因组改变。尽管RS已成为一种颇具前景的治疗脆弱性，但不同的RS相关基因组改变是否会产生相似的肿瘤状态，或驱动独特的生物学程序和治疗依赖性，仍不明确。 方法：我们构建并表征了一组同基因HGSC模型，代表反复出现的RS相关改变，包括Ccne1、Brd4、Myc、Ndrg1、Pik3ca过表达以及Brca1杂合性，同时纳入既往建立的Pten/Nf1缺失模型和Myc过表达模型。通过皮下（subcutaneous，s.c.）和腹腔内（intraperitoneal，i.p.）同系移植模型、RNA测序（RNA sequencing，RNA-seq）、质谱分析（mass spectrometry，MS）、循环免疫荧光（cyclic immunofluorescence，Cyc-IF）以及临床前治疗研究，评估肿瘤适合度、转录组程序、组织病理学特征、细胞外基质组成、免疫组织结构和治疗脆弱性。 结果：尽管具有相同的遗传背景，RS相关基因型在肿瘤适合度方面表现出显著差异，并形成了不同的肿瘤生态系统状态。携带BRCA1杂合性的肿瘤表现出较低的肿瘤适合度、间质特征、细胞外基质重塑、基质扩增以及免疫排斥表型。相比之下，同时表达Ccne1和Brd4的肿瘤具有最高水平的RS，并伴随DNA损伤应答通路的强烈激活和有限的免疫细胞浸润。免疫学特征分析显示，不同模型中存在免疫荒漠、免疫抑制和免疫排斥状态，表明其具有显著的基因型依赖性免疫异质性。CD47表达升高是Ccne1/Brd4肿瘤状态的标志性特征；在CCNE1和BRD4蛋白高表达的人HGSC标本中，该特征亦得到证实。在腹腔内Ccne1/Brd4同系移植模型中，对ATR和CD47进行联合治疗，与任一单药治疗相比，均可降低肿瘤负荷并诱导组织病理学缓解，从而支持这一高RS肿瘤状态的转化医学相关性。 结论：不同的RS相关改变并不会汇聚形成一种共同的HGSC表型，而是产生具有独特肿瘤适合度、基质重塑、免疫组织结构和治疗脆弱性的多样化肿瘤生态系统状态。这些发现强调，在制定治疗策略时应考虑RS的遗传起源，并为研究HGSC中基因型特异性脆弱性建立了一个框架。
摘要
背景：高级别浆液性卵巢癌（HGSC）的特征是广泛的基因组异质性以及频繁发生的促进复制压力（RS）的基因组改变。尽管复制压力已成为一种有前景的治疗脆弱性，但不同的复制压力相关基因组改变是否会产生相似的肿瘤状态，或驱动独特的生物学程序和治疗依赖性，目前仍不清楚。
方法：我们建立并表征了一组同基因型HGSC模型，代表反复出现的复制压力相关改变，包括Ccne1、Brd4、Myc、Ndrg1、Pik3ca过表达和Brca1杂合性缺失，以及此前建立的Pten/Nf1缺失模型和Myc过表达模型。我们通过皮下（s.c.）和腹腔内（i.p.）同种异体移植、RNA测序（RNA-seq）、质谱（MS）、循环免疫荧光（Cyc-IF）以及临床前治疗研究，评估了肿瘤适合度、转录组程序、组织病理学特征、细胞外基质组成、免疫组织结构和治疗脆弱性。
结果：尽管具有共同的遗传背景，复制压力相关基因型在肿瘤适合度方面表现出显著差异，并形成了不同的肿瘤生态系统状态。携带BRCA1杂合性缺失的肿瘤表现出较低的肿瘤适合度、间质样特征、细胞外基质重塑、基质扩增以及免疫排斥表型。相比之下，同时表达Ccne1和Brd4的肿瘤具有最高水平的复制压力，并伴随DNA损伤应答通路的强烈激活和有限的免疫浸润。免疫特征分析在不同模型中识别出免疫荒漠、免疫抑制和免疫排斥状态，显示出显著的基因型依赖性免疫异质性。CD47表达升高是Ccne1/Brd4肿瘤状态的显著特征，并在CCNE1和BRD4蛋白高表达的人类HGSC样本中得到验证。与单独使用任一单药相比，在腹腔内Ccne1/Brd4同种异体移植模型中联合靶向ATR和CD47可降低肿瘤负荷并诱导组织病理学反应，支持这一高复制压力肿瘤状态的转化医学相关性。
结论：不同的复制压力相关改变并不会汇聚形成一种共同的HGSC表型，而是产生具有独特肿瘤适合度、基质重塑、免疫组织结构和治疗脆弱性的多样化肿瘤生态系统状态。这些发现凸显了在制定治疗策略时考虑复制压力遗传起源的重要性，并为研究HGSC中的基因型特异性脆弱性建立了框架。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.29.755402v1?rss=1
🏷️ 复制压力 高级别浆液性卵巢癌 肿瘤生态系统 基因型特异性脆弱性 ATR/CD47联合治疗