GPR39抑制对急性心肌梗死组织氧张力的影响：基于间接反应药代动力学/药效学方法的建模

在临床前研究中，一种新型GPR39抑制剂VC108在急性心肌梗死（AMI）的不同阶段均可提高心肌氧分压（mpO2）。本研究旨在利用基于健康动物和接受AMI方案动物的临床前数据所建立的新型群体药代动力学/药效学（PK/PD）模型，探讨VC108对mpO2的时间效应。随后开展PK/PD模拟，以评估未经试验验证的实验情境下mpO2的动态变化。VC108的PK数据与具有线性消除特征的二室模型拟合良好，其中体重、性别和名义剂量被确定为影响清除率和/或中央室体积的显著协变量。应用间接效应模型原理表征mpO2通量，建立了一个结构性群体PK/PD模型，以捕捉AMI不同阶段的mpO2动态变化：冠状动脉闭塞前、闭塞期间以及再灌注后。该模型成功捕捉了基础mpO2稳态、缺血性下降及再灌注超调，同时量化了VC108对侧支血流和功能恢复的贡献。通过模拟剂量-反应关系，评估不同VC108剂量水平对永久性损伤的影响，即AMI后稳态mpO2的降低。无论雄性还是雌性，mpO2降低5%至20%的预定义损伤阈值下的维持概率均随剂量增加而提高；雌性动物始终表现出更强的保护作用，而对于较高程度的永久性损伤，这种保护作用在VC108剂量约为1 mg/kg时趋于平台。本模型首次将VC108的疗效数据和药代动力学与缺血/再灌注动态相结合，并量化其在未经试验验证的剂量水平下的作用，是一种具有重要价值的研究工具。

在临床前研究中，一种新型GPR39抑制剂VC108在急性心肌梗死（AMI）的不同阶段均可提高心肌氧分压（mpO2）。本研究旨在利用基于健康动物及接受AMI方案处理动物的临床前数据所构建的新型群体药代动力学/药效学（PK/PD）模型，探讨VC108对mpO2的时间效应。随后开展PK/PD模拟，以考察未经试验验证的实验情景下mpO2的动态变化。

VC108的PK数据与具有线性消除过程的二室模型拟合良好；体重、性别和名义剂量被确定为影响清除率和/或中央室容积的显著协变量。基于间接效应模型原理表征mpO2通量，构建了结构性群体PK/PD模型，以捕捉AMI不同阶段的mpO2动态变化：冠状动脉闭塞前、闭塞期间以及再灌注后。该模型成功捕捉了基础mpO2稳态、缺血性下降和再灌注后反弹，并量化了VC108对侧支血流和功能恢复的贡献。

通过模拟剂量-反应关系，评估了不同VC108剂量水平对永久性损伤的影响，即AMI后mpO2稳态水平的降低。在雌性和雄性动物中，mpO2低于预设损伤阈值（mpO2降低5%至20%）的概率均随剂量增加而升高；雌性动物始终表现出更强的保护作用，且对于较高程度的永久性损伤，这种保护作用在VC108剂量约为1 mg/kg时趋于平台。该模型首次为描述VC108在缺血/再灌注动态过程中的疗效数据和药代动力学，并量化其在未经试验验证的剂量水平下的作用，提供了有价值的工具。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.24.754288v1?rss=1

🏷️ GPR39抑制剂 急性心肌梗死 心肌氧分压 群体药代动力学/药效学 间接效应模型 缺血再灌注损伤