组织驻留性CD4+记忆T细胞标志着高级别胶质瘤对免疫检查点抑制治疗的响应

背景：免疫检查点抑制剂（ICI）对多种实体瘤具有疗效，但其在胶质瘤中的应答仅限于少数亚组。ICI应答与耐药的决定因素仍知之甚少。方法：本研究利用一种对PD-1与CTLA-4联合抑制呈现截然不同应答的同基因系高突变高级别胶质瘤模型，探究驱动治疗应答的肿瘤浸润性T细胞的决定因素。通过单细胞RNA测序和T细胞受体测序，分析来自ICI应答及无应答肿瘤的肿瘤浸润性T细胞，并对肿瘤反应性T细胞受体克隆型进行功能验证，以表征其转录表型。我们进一步在接受新辅助帕博利珠单抗治疗的IDH1野生型胶质母细胞瘤患者中验证了上述发现。 结果：ICI应答与肿瘤反应性细胞毒性T细胞在肿瘤内的克隆性扩增以及CXCR6+ CD4+组织驻留记忆T细胞（Trm）浸润增加相关。应答肿瘤中的CD4+干样记忆T细胞表现出增强的干扰素反应，并沿着向克隆性扩增的Trm分化的轨迹发展；相比之下，无应答肿瘤中的细胞则沿着向耗竭状态发展的轨迹演变。在应答肿瘤中，CD4+ Trm与浸润性的CXCR3+肿瘤反应性细胞毒性T细胞相互作用；后者发生克隆性扩增，但在转录层面表现出多样性。通过分析新辅助ICI治疗后的高级别胶质瘤患者组织数据集，我们证实了CD4+ T细胞中CXCR6表达增加，以及CD4+ Trm与延长的总生存期之间的相关性。 结论：这些发现确定CD4+组织驻留记忆T细胞是IDH1野生型高级别胶质瘤ICI应答的决定因素，并提示应进一步研究该细胞群，以改善免疫治疗结局。

背景：免疫检查点抑制剂（ICI）对多种实体瘤具有疗效，但其在胶质瘤中的应答仅限于少数亚组。ICI应答与耐药的决定因素仍知之甚少。方法：本研究利用一种同基因高突变高级别胶质瘤模型，该模型对PD-1和CTLA-4联合抑制呈现截然不同的应答模式，以探究驱动治疗应答的肿瘤浸润性T细胞的决定因素。研究采用单细胞RNA测序和T细胞受体测序，对来自ICI应答和无应答肿瘤的肿瘤浸润性T细胞进行分析，并对肿瘤反应性T细胞受体克隆型进行功能验证，以刻画其转录表型。随后，在接受新辅助帕博利珠单抗治疗的IDH1野生型胶质母细胞瘤患者中验证上述发现。结果：ICI应答与肿瘤反应性细胞毒性T细胞在肿瘤内的克隆性扩增以及CXCR6+ CD4+组织驻留记忆T细胞（Trm）浸润增加相关。应答肿瘤中的CD4+干样记忆T细胞表现出增强的干扰素反应，并沿轨迹向克隆扩增的Trm细胞分化；相比之下，无应答肿瘤中的细胞则沿向耗竭状态发展的轨迹分化。在应答肿瘤中，CD4+ Trm细胞与浸润性的CXCR3+肿瘤反应性细胞毒性T细胞相互作用；后者虽发生克隆扩增，但在转录层面表现出多样性。通过分析新辅助ICI治疗后高级别胶质瘤患者组织数据集，我们证实CD4+ T细胞中CXCR6表达增加，且CD4+ Trm细胞与延长的总生存期相关。结论：上述结果表明，CD4+组织驻留记忆T细胞是IDH1野生型高级别胶质瘤ICI应答的决定因素，值得进一步研究，以改善免疫治疗结局。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.28.754895v1?rss=1

🏷️ 组织驻留记忆T细胞 高级别胶质瘤 免疫检查点抑制剂 肿瘤浸润性T细胞 单细胞RNA测序 T细胞受体克隆性