MIMOSA：利用天然相互作用指纹引导从头抗体设计

从头抗体设计有望变革治疗性抗体和纳米抗体的发现。然而，针对不同靶标的设计成功率仍不稳定，生成模型往往无法产生任何经实验验证的结合分子。在此，我们提出 MIMOSA（MIMic-Oriented Structural Antibody generation，面向模拟的结构抗体生成），这是一种与模型无关的推理时框架，可约束基于扩散的抗体设计流程，使其重现靶标已知对应结合分子界面的相互作用几何构型与化学特征。MIMOSA 并非从零开始寻找能够产生有效结合的界面，而是围绕已知能够支持结合的残基身份与几何构型进行约束生成，同时允许生成模型补全抗体界面的周边区域。我们在不同的界面拓扑结构上对 MIMOSA 进行了测试：包括可容纳于单个互补决定区（CDR）环内的连续基序，以及分布于整个抗原结合位点、空间上彼此分散的热点残基。无需重新训练，该框架被应用于两种架构不同的生成器（RFAntibody 和 BoltzGen），在三个无约束方法产生零个或近乎零个结合分子的靶标——KEAP1、uPA 和 IL-8——上，以 20%–26% 的命中率获得了经实验验证的结合分子，其亲和力达到亚微摩尔至个位数纳摩尔水平。通过将任何具有结构表征对应结合分子的靶标转化为可处理的从头设计问题，该框架拓展了生成式抗体设计的实际适用范围，使其能够覆盖当前无约束方法无法成功的靶标。

从头抗体设计有望变革治疗性抗体和纳米抗体的发现。然而，针对不同靶点的设计成功率仍不稳定，生成模型往往无法产生经实验验证的结合分子。在此，我们提出 MIMOSA（MIMic-Oriented Structural Antibody generation，面向模拟的结构抗体生成），这是一种与模型无关的推理时框架，可约束基于扩散的抗体设计流程，使其再现靶标已知同源结合分子界面的相互作用几何结构与化学特征。MIMOSA 并非从零开始寻找具有功能的界面，而是围绕已知能够支持结合的残基身份与几何构型约束生成过程，同时允许生成模型补全抗体界面的周围区域。我们在不同的界面拓扑结构上测试了 MIMOSA：一类是可容纳于单个 CDR 环内的连续基序，另一类是分布于整个互补决定区（paratope）中的空间离散热点。无需重新训练，该框架即可应用于两种架构迥异的生成器（RFAntibody 和 BoltzGen），并在三个靶点——KEAP1、uPA 和 IL-8——上实现了 20%–26% 的命中率；对于这些靶点，无约束方法产生的结合分子数量为零或接近于零，而 MIMOSA 产生了经实验证实的结合分子，其亲和力达到亚微摩尔至个位数纳摩尔水平。通过将任何具有结构表征同源结合分子的靶点转化为可处理的从头设计问题，该框架拓展了生成式抗体设计的实际适用范围，使其能够覆盖当前无约束方法无法成功设计的靶点。

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🏷️ 从头抗体设计 生成模型 扩散模型 结构生物学 抗原-抗体相互作用 纳米抗体