脑微血栓促进局灶性Cav-1依赖性血脑屏障损伤，触发创伤性脑损伤后的神经炎症和神经元损害

创伤性脑损伤（TBI）常伴随血脑屏障（BBB）功能障碍，但启动屏障失效和继发性神经损伤的微血管事件仍知之甚少。利用高灵敏度荧光纳米尺度示踪剂、光学与电子显微镜关联成像、单细胞转录组学以及对小窝蛋白-1（Caveolin-1，Cav-1）的遗传学操控，我们发现，小鼠TBI后的BBB渗漏局灶性发生于脑微血栓形成部位。邻近微血栓的内皮细胞在结构上保持完整，但呈现出独特的转录程序，其中富集了与血栓形成和跨细胞转运相关的基因，包括Cav-1。微血栓促进Cav-1依赖性的跨细胞转运以及对不同大小血源性蛋白的选择性外渗，使周围脑实质暴露于循环因子之中，并在体内诱导局灶性小胶质细胞活化和神经元损伤。在人诱导多能干细胞衍生神经元中，这些蛋白可直接损害神经元结构和神经网络功能。遗传性删除Cav-1可显著减少微血栓相关的BBB渗漏、免疫细胞穿越内皮、小胶质细胞活化和神经元丢失；而利用腺相关病毒（AAV）在内皮细胞中重新表达Cav-1，则可恢复渗漏。人类TBI数据表明，早期动态凝血失调与不良临床结局、局灶性脑血管损伤以及内皮细胞转录特征相关；后者与屏障完整性降低和小窝相关转运增加相一致。综上，这些发现确定脑微血栓是Cav-1依赖性BBB功能障碍的局灶部位，并确立病理性内皮跨细胞转运是创伤后微血管血栓形成、血液蛋白外渗与继发性神经元损伤之间的机制联系。因此，靶向Cav-1依赖性跨细胞转运，可能成为限制TBI后病理性BBB通透性和继发性损伤的一种策略。

创伤性脑损伤（TBI）常伴随血脑屏障（BBB）功能障碍，但引发屏障失效及继发性神经损伤的微血管事件仍知之甚少。利用高灵敏度荧光纳米级示踪剂、光学与电子显微镜关联成像、单细胞转录组学以及对小窝蛋白-1（Caveolin-1，Cav-1）的遗传学操控，我们发现，小鼠TBI后的BBB渗漏局灶性发生于脑微血栓形成部位。邻近微血栓的内皮细胞在结构上仍保持完整，但呈现出独特的转录程序，其中富集了多种与血栓形成和跨细胞转运相关的基因，包括Cav-1。微血栓促进Cav-1依赖的跨细胞转运以及具有大小选择性的血源性蛋白外渗，使周围脑实质暴露于循环因子，并在体内诱导局灶性小胶质细胞活化和神经元损伤。在人诱导多能干细胞来源的神经元中，这些蛋白可直接损害神经元结构和神经网络功能。遗传性敲除Cav-1可显著减少微血栓相关的BBB渗漏、免疫细胞穿越内皮、小胶质细胞活化及神经元丢失；而利用腺相关病毒（AAV）在内皮细胞中重新表达Cav-1，则可恢复渗漏。人类TBI数据表明，早期动态凝血失调与不良临床结局、局灶性脑血管损伤以及内皮转录特征相关；这些转录特征与屏障完整性降低和小窝相关转运增加相一致。综上，这些发现确定脑微血栓是Cav-1依赖性BBB功能障碍的局灶性部位，并阐明病理性内皮跨细胞转运是创伤后微血管血栓形成、血液蛋白外渗与继发性神经元损伤之间的机制性联系。因此，靶向Cav-1依赖的跨细胞转运可能为限制TBI后病理性BBB通透性增加及继发性损伤提供一种策略。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.24.754043v1?rss=1

🏷️ 创伤性脑损伤 血脑屏障 脑微血栓 Caveolin-1 神经炎症 跨细胞转运