靶向RH5的从头设计迷你结合蛋白实现纳摩尔级抑制疟原虫血液期复制

尽管近期已部署疫苗，疟疾每年仍导致约60万人死亡。疟原虫在血液阶段侵入红细胞的过程由恶性疟原虫RH5与红细胞基底膜素（basigin）之间至关重要且不可替代的相互作用驱动，因此该相互作用仍是主要的治疗靶点之一。在本研究中，我们从头设计了可封闭这一界面的微型蛋白质（minibinder）。在约1,500种计算生成的设计方案中，我们合成了18种候选蛋白，其分子量为9.3至16.9 kDa，且均可在大肠杆菌（E. coli）中以可溶性、良好折叠的形式实现便捷表达。其中，7种微型结合蛋白能够阻断恶性疟原虫无性血液阶段寄生虫的复制，效力较高，IC₅₀均低于约300 nM。通过表面等离子体共振（SPR）和生物层干涉（BLI）技术，我们证实了3种高效候选微型结合蛋白mb-5、mb-7和mb-21能够结合RH5；在阶段同步的寄生虫进程分析中，这些蛋白可阻断裂殖子向环状体的转变。此外，微型结合蛋白-RH5复合物的冷冻电镜（Cryo-EM）结构进一步证实了其在RH5-基底膜素界面处的预测结合模式。尽管在药理学方面仍面临挑战，但我们的数据表明，无需通过大规模筛选进行发现，即可设计出效力强大的寄生虫生长抑制剂，其活性可与现有抗疟药相媲美。我们的研究凸显了人工智能改变新型抗疟治疗方法开发格局的潜力。

尽管近期已部署疫苗，疟疾每年仍导致约60万人死亡。恶性疟原虫通过血液阶段侵入红细胞的过程由恶性疟原虫RH5与红细胞基底膜聚糖（basigin）之间必不可少且不存在替代途径的相互作用所驱动，仍是主要的治疗靶点之一。在本研究中，我们从头设计了可封闭该相互作用界面的微型蛋白质（minibinder）。在约1,500种计算生成的设计方案中，我们合成了18种候选蛋白，分子量介于9.3～16.9 kDa之间；这些蛋白均可在大肠杆菌中以可溶性、折叠良好的形式实现便捷表达。其中，7种微型结合蛋白能够阻断恶性疟原虫无性血液阶段寄生虫的复制，效力优于约300 nM的半数抑制浓度（IC50）。通过表面等离子体共振（SPR）和生物层干涉技术（BLI），我们证实了3种高效候选微型结合蛋白mb-5、mb-7和mb-21能够结合RH5；在阶段同步的寄生虫进程实验中，这些蛋白可阻断裂殖子向环状体阶段的转变。微型结合蛋白–RH5复合物的冷冻电镜（Cryo-EM）分析进一步证实了其在RH5–基底膜聚糖界面的预测结合模式。尽管其药理学应用仍面临挑战，我们的数据表明，媲美现有抗疟药的强效寄生虫生长抑制剂可以通过理性设计获得，而不必依赖大规模筛选来发现。我们的研究凸显了人工智能改变新型抗疟疗法研发格局的潜力。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.28.755224v1?rss=1

🏷️ 恶性疟原虫血液期 RH5-基底膜素相互作用 从头蛋白设计 迷你结合蛋白 抗疟药物开发