MAPT 4R RNA的毒性促成肌萎缩侧索硬化症中的运动神经元变性

MAPT（Tau）失调参与多种神经退行性疾病，但其对肌萎缩侧索硬化症（ALS）的作用尚未得到充分理解。在此，我们表明，在VCP突变型和散发性ALS患者的诱导多能干细胞（iPSC）衍生运动神经元（MNs）中，编码4重复序列（4R）Tau的mRNA异构体表达上调并在细胞质中富集，而Tau蛋白并未发生相应变化。利用剪接转换反义寡核苷酸和异构体特异性siRNA，我们发现，增强4R表达会降低运动神经元的存活率，而选择性敲低4R则可提高其存活率；其动力学特征更符合RNA内在效应，而非蛋白质合成改变所致。含外显子10的MAPT RNA表现出更高的预测二级结构、更强的自缔合能力，并在体外改变Tau的生物凝聚行为。在死后ALS颈段脊髓中，外显子10相对使用率升高与风险更高的临床表型及更短的疾病病程相关。这些发现揭示了MAPT对ALS中运动神经元易感性的异构体特异性作用，并提示4R MAPT RNA可作为治疗靶点。

MAPT（Tau）失调与多种神经退行性疾病有关，但其对肌萎缩侧索硬化症（ALS）的影响尚未得到充分了解。在本研究中，我们发现，在VCP突变型及散发性ALS患者来源的iPSC衍生运动神经元（MNs）中，编码4重复序列（4R）Tau的mRNA异构体表达上调并在细胞质中富集，但Tau蛋白水平未出现相应变化。通过采用剪接转换反义寡核苷酸和异构体特异性siRNA，我们发现，增强4R表达会降低运动神经元的存活率，而选择性敲低4R则可提高其存活率；其动力学特征更符合RNA本身的内在作用，而非蛋白质合成发生改变所致。含外显子10的MAPT RNA表现出更高的预测二级结构、自缔合能力增强，以及体外Tau生物凝聚特性的改变。在死后ALS颈段脊髓中，外显子10相对使用率升高与风险更高的临床表型及更短的疾病病程相关。这些发现揭示了MAPT的异构体特异性作用对ALS中运动神经元易感性的影响，并表明4R MAPT RNA可作为一种治疗靶点。

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🏷️ MAPT 4R RNA 肌萎缩侧索硬化症 运动神经元变性 RNA毒性 可变剪接 诱导多能干细胞