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心肌细胞肥大是心力衰竭的重要临床预测指标，但新近鉴定的候选基因往往仍未与调控心肌细胞生长的信号机制建立联系。我们构建了一套计算—实验联合分析流程，将全基因组规模的小鼠基因敲除表型与基于逻辑的肥大信号差分方程模型相整合。在国际小鼠表型分析联盟评估的9,605个基因中，有939个基因的敲除品系表现出异常心脏形态。通过对与肥大相关的亚表型进行方向性整理，并进一步基于相互作用开展网络扩展，我们将37个基因映射至该信号模型。虚拟敲低筛选鉴定出5个在体内和计算机模拟中效应一致的候选基因：LRIG1和CBL被预测为负调控因子，VAV2、RASA1和LEPR被预测为正调控因子。机制性子网络分析将这些候选基因分别关联至受体近端、Ras、PI3K-AKT及MAPK信号轴。在新生大鼠心肌细胞中，通过siRNA介导的VAV2、RASA1或LEPR耗竭可减弱去氧肾上腺素诱导的细胞生长，从而支持其对心肌肥大的细胞自主性贡献。定量表型分析进一步验证了VAV2和LEPR基因敲除所导致的心脏肥大减弱，但也提示RASA1基因敲除可能存在年龄依赖性机制。总体而言，本研究确立了利用网络模型将体内表型筛选结果转化为信号通路机制的应用模式。
将全基因组规模的体内敲除筛选映射至机制性网络模型，鉴定出 VAV2、RASA1 和 LEPR 为心肌细胞肥大的调控因子 | bioRxiv
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将全基因组规模的体内敲除筛选映射至机制性网络模型，鉴定出 VAV2、RASA1 和 LEPR 为心肌细胞肥大的调控因子
Lionel D. Watkins ， 查看 ORCID 主页 Jeffrey J. Saucerman
doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.24.754086
Lionel D. Watkins 弗吉尼亚大学 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Jeffrey J. Saucerman 弗吉尼亚大学 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Jeffrey J. Saucerman 的 ORCID 记录
通讯作者： jsaucerman{at}virginia.edu
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摘要
心肌细胞肥大是心力衰竭的重要临床预测指标，但新近鉴定的候选基因往往仍未与调控心肌细胞生长的信号机制建立联系。我们开发了一套计算—实验流程，将全基因组规模的小鼠敲除表型与基于逻辑的肥大信号微分方程模型相整合。在国际小鼠表型分析联盟评估的 9,605 个基因中，有 939 个基因敲除品系表现出异常心脏形态。通过对肥大相关亚表型进行方向性整理，并基于相互作用开展网络扩展，我们将 37 个基因映射至该信号模型。虚拟敲低筛选鉴定出 5 个在体内和计算机模拟中效应一致的候选基因：LRIG1 和 CBL 被预测为负调控因子，而 VAV2、RASA1 和 LEPR 被预测为正调控因子。机制性子网络分析将这些候选基因分别联系到受体近端、Ras、PI3K-AKT 和 MAPK 信号轴。在新生大鼠心肌细胞中，siRNA 介导的 VAV2、RASA1 或 LEPR 耗竭均可降低去甲氧肾上腺素诱导的细胞生长，支持这些基因在心肌细胞肥大中的细胞自主性作用。定量表型分析进一步验证了 VAV2 和 LEPR 基因敲除导致心脏肥大减弱的预测结果，但同时提示 RASA1 基因敲除可能涉及年龄依赖性机制。总体而言，本研究确立了利用网络模型将体内表型筛选结果转化为通路机制的应用方法。
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发布于 2026 年 9 月 29 日。
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将全基因组规模的体内敲除筛选映射至机制性网络模型，鉴定出 VAV2、RASA1 和 LEPR 为心肌细胞肥大的调控因子
Lionel D. Watkins ， Jeffrey J. Saucerman
bioRxiv 2026.09.24.754086； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.24.754086
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将全基因组规模的体内敲除筛选映射至机制性网络模型，鉴定出 VAV2、RASA1 和 LEPR 为心肌细胞肥大的调控因子
Lionel D. Watkins ， Jeffrey J. Saucerman
bioRxiv 2026.09.24.754086； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.24.754086
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.24.754086v1?rss=1
🏷️ 心肌细胞肥大 基因组规模敲除筛选 机制网络模型 VAV2 RASA1 LEPR