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选择性神经元易感性是神经退行性疾病的 defining 特征，即在共同的遗传和疾病背景下，部分神经元发生变性，而另一些神经元仍具有韧性；然而，导致这些不同命运的内在机制仍知之甚少。在本研究中，我们发现，内源性生存运动神经元（survival motor neuron，SMN）蛋白丰度的自然发生异质性，是决定动态运动神经元（motor neuron，MN）易感性状态并预测神经元命运的关键因素。对人源 SMN-Clover 报告系统运动神经元进行纵向活细胞成像显示，在健康、脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）和肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）遗传背景下，内源性 SMN 水平较高的神经元，其存活时间均显著长于邻近的低 SMN 神经元。这些易感性状态并非固定不变：相当比例的运动神经元会逐步提高内源性 SMN 丰度，向与更强存活能力相关的高韧性状态转变。低 SMN 神经元还表现出增强的自发活动，表明内源性 SMN 丰度与神经元生理特征及存活之间存在联系。在体内，选择性易感的运动神经元群体在疾病进展过程中表现出内源性 SMN 丰度的相应变化，支持 SMN 所定义的易感性状态不仅适用于体外模型，也具有体内相关性。整合转录组学与蛋白质组学分析揭示了与高韧性和高易感状态相关的不同分子程序，包括 RNA 代谢、蛋白质稳态、细胞骨架组织、神经元活动及应激反应。在保守的分子差异中，抗凋亡调节因子 LMO3 脱颖而出，成为潜在的高韧性状态介导因子。LMO3 过表达可降低 p53 应答基因的表达，提高运动神经元存活率，并促使神经元转向内源性 SMN 水平更高的状态。综上，这些发现确立了内源性蛋白异质性作为动态神经元易感性的决定因素，并揭示神经元韧性是一种具有可塑性的分子状态，能够被识别并通过治疗手段加以强化。
选择性神经元易感性是神经退行性疾病的典型特征：尽管处于相同的遗传和疾病背景下，部分神经元发生退变，而另一些神经元则保持韧性。然而，导致这些不同命运的内在机制仍知之甚少。在本研究中，我们发现，内源性生存运动神经元（SMN）蛋白丰度中自然存在的异质性，是决定运动神经元（MN）动态易感状态并预测其命运的因素。对人源 SMN-Clover 报告系统运动神经元进行纵向活细胞成像显示，在健康、脊髓性肌萎缩症（SMA）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）遗传背景下，内源性 SMN 水平较高的神经元，其存活时间均显著长于邻近的低 SMN 神经元。这些易感状态并非固定不变：相当比例的运动神经元会逐步提高内源性 SMN 丰度，转变为与更强存活能力相关的、更加具有韧性的状态。低 SMN 神经元还表现出增强的自发活动，提示内源性 SMN 丰度与神经元生理功能及存活之间存在联系。在体内，选择性易感的运动神经元群体在疾病进展过程中表现出相应的内源性 SMN 丰度变化，支持 SMN 所定义的易感状态不仅存在于体外模型中，也具有生物学相关性。整合转录组学和蛋白质组学分析揭示了与韧性状态和易感状态相关的不同分子程序，包括 RNA 代谢、蛋白质稳态、细胞骨架组织、神经元活动以及应激反应。在保守的分子差异中，抗凋亡调节因子 LMO3 脱颖而出，成为韧性状态的候选介质。LMO3 过表达降低了 p53 反应基因的表达，提高了运动神经元的存活率，并推动神经元转向内源性 SMN 水平更高的状态。综上，这些发现确立了内源性蛋白异质性是动态神经元易感性的决定因素，并揭示神经元韧性是一种具有可塑性的分子状态，可以被识别并通过治疗加以增强。
作者声明不存在任何竞争性利益。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.23.753804v1?rss=1
🏷️ 运动神经元易感性 SMN蛋白异质性 神经元韧性 脊髓性肌萎缩症 肌萎缩侧索硬化症 LMO3介导存活