成对完备的结构门控实现了从头设计环肽的帕累托优化，同时保持结合几何构型并提升成药性

环状肽能够介入延展的蛋白质界面，但改善可开发性的序列变化往往会破坏经筛选确定的靶标结合构象。现有的性质引导型设计方法缺乏一种有原则的方式，来保留这种构象并开展局部多性质优化。在此，我们提出 RF-PepTune，将结构准入与性质优先级排序分离开来。在查询任何性质评分之前，RF-PepTune 先评估单点替换，以及由获准替换所诱导的、所有位点互异的双点替换，从而构建针对每个母本且对成对替换完备的准入图。随后，帕累托蒙特卡洛树搜索仅在该图内优化预测的渗透性、溶解度、抗非特异性吸附性和低溶血性评分，并对所选序列进行完整的结构再评估。在针对 MDM2、GABARAP 和 MCL1 的 334 个母本开展的匹配式三臂比较中，联合性质—结构成功率从未采用准入筛选时的 10.2% 提升至采用单点替换准入时的 51.5%，并进一步提升至采用双点替换完备准入时的 77.5%；与单点替换准入相比，双点替换完备准入使成功率提高了 26.0 个百分点（95% CI，20.7–31.4）。性质达标但结构失败的终点比例从 88.3% 降至 9.3%。在另一组按靶标均衡的数据集中，全部 90 个优先筛选输出均改善了四项模型原生评分，同时满足预先规定的结构标准。本研究确立了成对结构准入筛选作为受约束多目标分子优化的一般性策略。

环状肽能够结合延展的蛋白质界面，但改善成药性的序列变化往往会破坏已筛选出的靶标结合构象。现有的性质引导设计方法缺乏一种有原则的方法，在局部多性质优化过程中保留该构象。本文提出 RF-PepTune，将结构准入与性质优先级排序分离开来。在查询任何性质评分之前，RF-PepTune 首先评估单个替换，以及由获准替换诱导的所有位置互异的成对替换，据此构建针对每个母体序列且成对完备的准入图。随后，帕累托蒙特卡洛树搜索仅在该图内优化预测的渗透性、溶解度、抗非特异吸附性和低溶血性评分，并对筛选出的序列进行完整的结构重新评估。在针对 MDM2、GABARAP 和 MCL1 的 334 个母体序列开展的匹配三臂比较中，联合满足性质与结构要求的成功率从未采用准入筛选时的 10.2%，提升至采用单替换准入时的 51.5%，并进一步提升至采用成对完备准入时的 77.5%；与单替换准入相比，成对完备门控使成功率提高了 26.0 个百分点（95% CI，20.7–31.4）。性质达标但结构失败的终点比例从 88.3% 降至 9.3%。在另一组按靶标均衡的数据集中，全部 90 个优先级排序后的输出序列均改善了四项模型原生评分，同时满足预先规定的结构标准。本研究确立了成对结构门控作为受约束多目标分子优化的一般策略。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.24.754053v1?rss=1

🏷️ 从头环肽设计 结构门控 帕累托优化 成药性优化 蒙特卡洛树搜索 蛋白质-配体结合