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治疗性诱导肿瘤三级淋巴结构（TLS）仍是尚未满足的临床需求。ADAMTS介导的蛋白聚糖聚集蛋白（VCAN）蛋白水解是创伤愈合过程中一种关键的暂时性基质修饰，并且与肿瘤T细胞炎症相关。在人转移性结直肠癌中，VCAN蛋白水解可前瞻性预测患者接受免疫检查点抑制疗法后的结局；在中位随访4.1年的情况下，蛋白水解强烈组的总生存率达到100%。现报告如下：在次级淋巴组织中，VCAN持续性地在富含CXCL13的生发中心明区内发生蛋白水解，而诱导性VCAN蛋白水解则定位于富含CXCL13的肿瘤基质生态位。VCAN来源的基质因子versikine可激活CD11b+树突状细胞（DC），并扩增cDC1，从而组织形成TLS典型的三联体枢纽。在VCAN耗竭完整这一有利条件下，经versikine条件化的DC可募集前体耗竭CD8+ T细胞（Tpex）以及支持Tpex、具有Th1极化特征的CD4+滤泡辅助性T细胞。相反，过量未发生蛋白水解的VCAN则有利于DC与调节性T细胞（Treg）之间的相互作用，并导致Tpex从功能失调的三联体中丧失。治疗性versikine（mRNA/蛋白质）可根除实验性肿瘤；这些肿瘤模拟了60%–73%人类结直肠癌中VCAN蛋白水解较弱的状态。因此，肿瘤淋巴结构发生劫持了正常生发中心生物学和创伤修复中的基质加工步骤，并具有预后和治疗意义。
暂时性细胞外基质信号网络调控肿瘤淋巴样新生及其对免疫治疗的响应 | bioRxiv
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**暂时性细胞外基质信号网络调控肿瘤淋巴样新生及其对免疫治疗的响应**
Daniel J Lagal， Duncan Hong， Athanasios Papadas， George S Yacu， Emma Geatches， Nicholas Leschinsky， Yun Huang， Yaling Dou， Matteo Fields， Alicia Gibbons， Elsa Molina， Kersi Pestonjamasp， Peter T Toth， Alexander Cicala， Joao Mamede， Jeffrey Schneider， Kristina Matkowskyj， Dustin A Deming， Surabhi Naik， Fotis A Asimakopoulos
doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.24.753585
Daniel J Lagal 1 拉什大学医学中心； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者
Duncan Hong 1 拉什大学医学中心； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者
Athanasios Papadas 2 加州大学圣迭戈分校； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者
George S Yacu 1 拉什大学医学中心； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者
Emma Geatches 1 拉什大学医学中心； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者
Nicholas Leschinsky 1 拉什大学医学中心； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者
Yun Huang 1 拉什大学医学中心； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者
Yaling Dou 1 拉什大学医学中心； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者
Matteo Fields 1 拉什大学医学中心； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者
Alicia Gibbons 2 加州大学圣迭戈分校； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者
Elsa Molina 3 索尔克研究所； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者
Kersi Pestonjamasp 2 加州大学圣迭戈分校； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者
Peter T Toth 4 伊利诺伊大学芝加哥分校； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者
Alexander Cicala 2 加州大学圣迭戈分校； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者
Joao Mamede 1 拉什大学医学中心； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者
Jeffrey Schneider 1 拉什大学医学中心； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者
Kristina Matkowskyj 5 梅奥诊所； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者
Dustin A Deming 6 威斯康星大学麦迪逊分校 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者
Surabhi Naik 1 拉什大学医学中心； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者
Fotis A Asimakopoulos 1 拉什大学医学中心； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者
**通讯作者：** fotios_asimakopoulos{at}rush.edu
**摘要**
**信息/历史**
**指标**
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**摘要**
治疗性诱导肿瘤三级淋巴结构（TLS）仍是一个尚未满足的临床需求。ADAMTS 介导的蛋白聚糖 versican（VCAN）蛋白水解是伤口愈合过程中一种典型的暂时性基质修饰，其水平与肿瘤 T 细胞炎症相关。在人类转移性结直肠癌中，VCAN 蛋白水解可前瞻性地预测免疫检查点抑制疗法后的临床结局；在中位随访 4.1 年时，蛋白水解程度较高组的总生存率为 100%。本研究现报告，VCAN 在次级淋巴组织中富含 CXCL13 的生发中心明区内发生组成性蛋白水解，而可诱导的 VCAN 蛋白水解则定位于富含 CXCL13 的肿瘤基质生态位中。VCAN 基质因子 versikine 可激活 CD11b+ 树突状细胞（DC），并扩增 cDC1，从而组织形成具有 TLS 典型特征的三联体枢纽。在 VCAN 完整耗竭这一许可性条件下，经过 versikine 条件化的 DC 可募集祖细胞耗竭型 CD8+ T 细胞（Tpex）以及支持 Tpex、具有 Th1 极化特征的 CD4+ 滤泡辅助性 T 细胞。相反，过量且未发生蛋白水解的 VCAN 有利于 DC 与调节性 T 细胞（Treg）之间的交互，并导致 Tpex 从功能失调的三联体中丧失。治疗性 versikine（mRNA/蛋白）可根除实验性肿瘤；该模型模拟了 60%–73% 人类结直肠癌中 VCAN 蛋白水解能力较弱的状态。因此，肿瘤淋巴样新生劫持了正常生发中心生物学和伤口修复过程中的一个基质加工步骤，并具有预后及治疗意义。
**利益冲突声明**
AP、AC 和 FA 被列为与基质因子治疗性应用相关专利申请的发明人，并共同创办了 Stromakine Bio。NL 被列为与基质因子治疗性应用相关专利申请的发明人。其余**已声明的资助信息**
美国国立卫生研究院 R01CA252937
**版权**
本预印本的。 保留所有权利。未经许可不得重复使用。
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发布于 2026 年 9 月 29 日。
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bioRxiv 2026.09.24.753585； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.24.753585
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**暂时性细胞外基质信号网络调控肿瘤淋巴样新生及其对免疫治疗的响应**
Daniel J Lagal， Duncan Hong， Athanasios Papadas， George S Yacu， Emma Geatches， Nicholas Leschinsky， Yun Huang， Yaling Dou， Matteo Fields， Alicia Gibbons， Elsa Molina， Kersi Pestonjamasp， Peter T Toth， Alexander Cicala， Joao Mamede， Jeffrey Schneider， Kristina Matkowskyj， Dustin A Deming， Surabhi Naik， Fotis A Asimakopoulos
bioRxiv 2026.09.24.753585； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.24.753585
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.24.753585v1?rss=1
🏷️ VCAN蛋白水解 肿瘤三级淋巴结构 树突状细胞 T细胞免疫 细胞外基质信号 免疫检查点抑制疗法