整合免疫肽组学与转录组学揭示髓母细胞瘤中癌症特异性的非经典HLA I类配体组

髓母细胞瘤是儿童恶性脑肿瘤中最主要的类型。尽管近年来基于T细胞的免疫疗法取得了进展，但髓母细胞瘤的低突变负荷给突变衍生新抗原的发现带来了相当大的挑战。既往关于髓母细胞瘤的研究主要考察了肿瘤相关抗原以及源自异常剪接连接位点的新抗原。然而，非经典HLA I类结合肽（non-canonical HLA class I-bound peptides，ncHLAp）的图谱仍缺乏充分表征。为拓展髓母细胞瘤中可靶向抗原的组成谱，我们整合免疫肽组学与转录组学分析，对髓母细胞瘤四个主要分子亚组（第3组、第4组、WNT组和SHH组）中的ncHLAp图谱进行了系统描绘。随后，研究人员将候选肽与正常组织免疫肽组学及核糖体谱分析数据集进行比对筛选，以鉴定癌症限制性ncHLAp（cancer-restricted ncHLAp，CR ncHLAp）。在21份人髓母细胞瘤样本中，共鉴定出2,298种ncHLAp，其中598种为CR ncHLAp。这些CR ncHLAp主要来源于非经典翻译来源，包括保留内含子、移码开放阅读框以及长链非编码RNA。部分CR ncHLAp可在不同髓母细胞瘤样本之间共享，并可在其他癌症类型中被检测到。预测结果显示，超过70%的CR ncHLAp至少可与一种患者匹配的HLA等位型结合，约87%的CR ncHLAp具有潜在免疫原性。总体而言，本研究界定了髓母细胞瘤HLA-I配体组中此前表征不足的一类成分——CR ncHLAp，并提示CR ncHLAp可能成为髓母细胞瘤T细胞免疫疗法中具有潜力的候选靶点。

髓母细胞瘤是儿童恶性脑肿瘤中最主要的类型。尽管近年来基于T细胞的免疫疗法取得了进展，但髓母细胞瘤较低的突变负荷给突变来源新抗原的发现带来了重大挑战。既往髓母细胞瘤研究主要关注肿瘤相关抗原以及来源于异常剪接连接的新抗原。非经典HLA I类结合肽（ncHLAp）的图谱仍缺乏充分定义。为扩大髓母细胞瘤中可靶向抗原的 repertoire，我们整合免疫肽组学和转录组学分析，绘制了髓母细胞瘤四个主要分子亚组（3组、4组、WNT组和SHH组）中的ncHLAp图谱。随后，将候选肽与正常组织免疫肽组学数据集及核糖体分析数据集进行比对筛选，以鉴定癌症限制性ncHLAp（CR ncHLAp）。在21份人髓母细胞瘤样本中，共鉴定出2,298个ncHLAp，其中598个为CR ncHLAp。这些CR ncHLAp主要来源于非经典翻译来源，包括保留内含子、移码开放阅读框以及长链非编码RNA。部分CR ncHLAp可在不同髓母细胞瘤样本之间共享，并可在其他癌症类型中检测到。超过70%的CR ncHLAp被预测可与至少一种患者匹配的HLA等位型结合，约87%的CR ncHLAp被预测具有免疫原性潜力。总体而言，本研究界定了髓母细胞瘤HLA-I配体组中此前研究不足的组成部分——CR ncHLAp，并提示CR ncHLAp可能成为髓母细胞瘤T细胞免疫疗法中具有前景的候选靶点。

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