BAP1缺失与PRAME表达在葡萄膜黑色素瘤进展过程中共同重塑肿瘤免疫生态系统

葡萄膜黑色素瘤（UM）的特征是存在少数反复出现的遗传改变，这些改变决定了其转移倾向。BAP1缺失和PRAME表达构成UM中占主导地位的预后轴线，但二者如何促进恶性进展仍不清楚。我们利用单细胞转录组学、T细胞受体测序、空间转录组学和同基因背景扰动模型，对来自正常葡萄膜、葡萄膜痣、原发性及转移性UM的190,535个细胞进行了分析。正常黑色素细胞、痣细胞和UM细胞形成了一个转录连续谱，其特征表现为分化丧失，以及神经嵴样、应激反应性、缺氧-糖酵解和免疫互作状态的出现。BAP1缺失和PRAME表达诱导了不同但趋同的免疫调节程序，激活干扰素和TNF-NF-κB信号通路并促进MHC-I表达，其中HLA-E的响应最为显著。这些改变伴随着巨噬细胞和CD8⁺ T细胞的重塑。PRAME富集的肿瘤区域形成了空间组织化的生态位，其中巨噬细胞和浆细胞显著富集。这些发现表明，BAP1缺失和PRAME表达是肿瘤—免疫共同演化中彼此不同但趋同的轴线，并提示HLA-E可能是介导免疫抵抗的候选分子。

葡萄膜黑色素瘤（UM）的特征是少数可复发的遗传改变，这些改变决定了其转移倾向。BAP1 缺失和 PRAME 表达构成 UM 中占主导地位的预后轴，但二者如何促进恶性进展仍不清楚。我们利用单细胞转录组学、T 细胞受体测序、空间转录组学和同基因背景扰动模型，对来自正常葡萄膜、葡萄膜痣、原发性及转移性 UM 的 190,535 个细胞进行了分析。正常黑色素细胞、痣细胞和 UM 细胞形成了一个转录连续谱，其特征表现为分化丧失，以及神经嵴样、应激反应性、缺氧-糖酵解和免疫互作状态的出现。BAP1 缺失和 PRAME 表达分别施加了不同但趋同的免疫调节程序，诱导干扰素和 TNF-NF-κB 信号以及 MHC-I 表达，其中 HLA-E 的响应最为显著。这些改变伴随着巨噬细胞和 CD8⁺ T 细胞的重塑。PRAME 富集的肿瘤区域形成了具有空间组织结构的生态位，其中巨噬细胞和浆细胞富集。这些发现将 BAP1 缺失和 PRAME 表达界定为肿瘤—免疫共进化中不同但趋同的轴，并提示 HLA-E 可能是免疫抵抗的候选介质。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.23.752454v1?rss=1

🏷️ 葡萄膜黑色素瘤 BAP1缺失 PRAME表达 肿瘤免疫微环境 单细胞转录组学 HLA-E免疫抵抗